domingo , 16 mayo 2021

Alum 3

Las vacunas pueden ser de dos tipos: vacunas tradicionales que contienen antígenos y excipientes (el ingrediente activo de la vacuna y otras sustancias) que no usan adyuvantes (sustancia que ayuda a la respuesta inmune a un antígeno generalmente algun tipo de aluminio) y vacunas de una generación más nueva que generalmente requieren la adición de adyuvantes a los antígenos de la vacuna y al excipiente (Coffman 2010; O’Hagan 2012). Los antígenos vacunales pueden comprender patógenos atenuados completos, componentes patógenos, partículas similares a virus o material genético del patógeno (Strugnell 2011). Al igual que otros medicamentos, las vacunas se someten a pruebas preclínicas por seguridad, por la capacidad de inducir cáncer, por la capacidad de inducir respuesta inmune y por la eficacia general antes de obtener la licencia. Sin embargo, los eventos adversos raros o los eventos adversos con inicio tardío no se detectan fácilmente durante la duración relativamente corta de la mayoría de los estudios de fase preclínica y clínica, y como se ha demostrado a lo largo de los años.

La vigilancia de la seguridad en la población general después de la comercialización es esencial (Ward 2000 ; Chen 2005). Como ejemplo, la vacuna infantil contra el sarampión, las paperas y la rubéola Trie Viral (SRP) (MMRen inglés) se introdujo a fines de la década de 1960 como una mezcla de tres virus vivos atenuados, administrados mediante inyección (Offit 2007). Con el tiempo, surgieron dudas sobre su seguridad cuando se informaron casos graves de convulsiones febriles, meningitis y reacciones alérgicas (Kimura 1996; Dourado 2000; Ward 2000). En Japón, un programa de vigilancia nacional lanzado a principios de la década de 1990 examinó a más de 38,000 niños vacunados con cuatro vacunas MMR diferentes que contenian Urabe (Kimura 1996). La Urabe es una cepa del virus de paperas que causó eventos adversos graves incluyedo convulsiones y meningitis aséptica, y se demostró que la incidencia estaba relacionada con diferentes cepas de vacuna del virus de las paperas (Kimura 1996). Durante el mismo período, Brasil experimentó un brote masivo de meningitis aséptica luego de una vacuna MMR que contenía Urabe con un riesgo estimado de 1 en 14,000 dosis (Dourado 2000). Como otro ejemplo, la vacuna DTP fue autorizada a fines de la década de 1940 como una preparación de tres componentes antigénicos diferentes (vacuna trivalente) adsorbidos en la sal de aluminio. Se sospechaba que causaba encefalopatía aguda y disfunción crónica del sistema nervioso (Cowan 1993). Los informes, preparados por el Instituto de Medicina (IOM) en los Estados Unidos, concluyeron que la evidencia era insuficiente para indicar una relación causal entre la vacuna DTP y el daño neurológico agudo o permanente (Cowan 1993). En el 2000, la OMS publicó un boletín crítico sobre la seguridad de la vacuna, que incluía una descripción general de los eventos adversos graves asociados con la vacuna para los cuales se había establecido la causalidad o era muy probable (Ward 2000). Entre varios eventos adversos graves específicos de la vacuna, encontraron una relación causal entre las vacunas contra la DTP, la hepatitis, la MMR y la polio y la diseminación de la enfermedad, reacciones alérgicas graves o la muerte (Ward 2000).

La toxicidad de la vacuna puede originarse a partir de una gran cantidad de factores, incluidos los componentes de la vacuna (por ejemplo, el antígeno en sí, el adyuvante, o los excipientes), la interacción entre los diferentes componentes de la vacuna, la fabricación de la vacuna, la composición general de la vacuna, la vía de administración, la dosis y el número de vacunas (Kocourkova 2016).

Uno de los últimos programas agregados al caendariio de vacunación masiva es el programa público de vacunación contra el VPH lanzado en los Estados Unidos hace una década (OMS 2014a). El virus del papiloma humano causa cáncer cervical; el objetivo de la vacuna contra el VPH es prevenir el desarrollo del cáncer cervical. Más de 60 países incluyeron la vacuna contra el VPH en sus vacunas de rutina después de su aprobación de mercado (Bruni 2016). En los últimos años, surgieron preocupaciones sobre los eventos adversos posiblemente relacionados con las vacunas contra el VPH. Desde la aprobación de Gardasil en EE. UU. En el 2006 y hasta 2012, se notificó un total de 21.265 eventos adversos al Sistema Nacional de Informe de Eventos Adversos de Vacunas (VAERS) (Tomljenovic 2012). Se ha culpado a las vacunas contra el VPH por dar lugar a más eventos adversos informados que otros tipos de vacunas (Tomljenovic 2012). Varios estudios observacionales tampoco lograron identificar asociaciones con diagnósticos clínicos (Klein 2012; Arnheim-Dahlstrom 2013, pero se han presentado razones para oponerse a estos hallazgos (Brinth 2015a; Brinth 2015b; Dyer 2015; Gøtzsche 2016; Gøtzsche 2016a). Los síntomas informados después de la vacunación contra el VPH son variados e incluyen dolor de cabeza, intolerancia ortostática, fatiga, disfunción cognitiva, visión borrosa, sensación de hinchazón, dolor abdominal, sensibilidad a la luz y actividad muscular involuntaria (Brinth 2015a;  Brinth 2015b ). A pesar de la consistencia en los síntomas informados, no encajan en una categoría bien definida de enfermedades o diagnósticos, sino que se presentan como una constelación de síntomas inespecíficos (Brinth 2015a; Brinth 2015b). 

En consecuencia, los estudios observacionales, que basaron sus resultados en diagnósticos registrados, pueden haber excluido una fracción importante de participantes elegibles con síntomas adversos poco claros, ya que la mayoría de las niñas que afirman sufrir eventos adversos después de la vacuna contra el VPH no reciben ningún diagnóstico clínico. y, por lo tanto, es poco probable que aparezcan en registros médicos. Además, los ensayos clínicos aleatorizados sobre vacunas contra el VPH, que formaron la base para la evaluación de seguridad, han sido acusados ​​de no usar placebo verdadero (por ejemplo, placebo que no contiene adyuvantes) como intervención de control (Exley 2011). que basaron sus resultados en diagnósticos registrados, pueden haber excluido una fracción importante de participantes elegibles con síntomas adversos poco claros, ya que la mayoría de las niñas que afirman sufrir eventos adversos después de la vacunación contra el VPH no reciben un diagnóstico clínico y, por lo tanto, es poco probable que lo hagan aparecer en registros médicos. 

Descripción de la intervención.

Se agregan adyuvantes a las vacunas para mejorar la capacidad de provocar una respuesta inmune de antígenos y mejorar la potencia general de la vacuna (O’Hagan 2009; Coffman 2010). Actualmente, cinco adyuvantes con mecanismos de acción completamente diferentes están aprobados para su uso en la producción de vacunas. Estos incluyen:

  • Sales de aluminio (UE, EE. UU.),
  • MF59 (UE),
  • AS03 (UE),
  • AS04 (UE, EE. UU.) y
  • Virosomas (UE) (Rambe 2015). 

Las sales de aluminio, también conocidas como alumbre, se usan más comúnmente y abarcan

  • sulfato de potasio de aluminio,
  • hidróxido de aluminio,
  • fosfato de aluminio y
  • sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (Carter 2010). 

Se han utilizado diferentes sales de aluminio insolubles como adyuvantes de vacunas desde 1926 (Glenny 1926). El sulfato de aluminio y potasio fue el primero utilizado. Sin embargo, debido a su baja reproducibilidad, ha sido reemplazado casi por completo por hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, ya que pueden prepararse de una manera más estandarizada y capturar antígenos por adsorción directa (Marrack 2009). El aluminio ha sido el adyuvante estándar en vacunas como las contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, la influenza hemofílica tipo B, los conjugados de neumococo, la hepatitis A y la hepatitis B (Tritto 2009). Más recientemente, se formuló conjuntamente con vacunas contra el VPH en forma de AS04 (que contiene hidróxido de aluminio) y sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo. El sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo se produce comercialmente a escala nanométrica y representa uno de los últimos adyuvantes de aluminio comercializados. fue co-formulado con vacunas contra el VPH en forma de AS04 (que contiene hidróxido de aluminio) y sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo. 

El mecanismo de acción del aluminio, como para la mayoría de los adyuvantes, es poco conocido, y las creencias generalizadas cambian de acuerdo con nuevas percepciones continuamente sobre la inmunología y las propiedades fisicoquímicas del aluminio (ver Cómo podría funcionar la intervención) (Carter 2010; Tomljenovic 2011). A pesar de nuestra comprensión incompleta de sus efectos, el uso repetido de aluminio en las vacunas se justifica por su aparente perfil de seguridad, facilidad de preparación, estabilidad, potente capacidad inmunoestimuladora (O’Hagan 2009; Tritto 2009; Mbow 2010), y importante, debido a la falta de alternativas adecuadas.

Cómo nos afecta el Aluminio

El aluminio es el tercer elemento más abundante en la corteza terrestre, pero el metal no tiene un papel biológico o fisiológico conocido (Reinke 2003). Se absorbe en la sangre a través del tracto gastrointestinal y se elimina rápidamente por los riñones y la bilis (Reinke 2003). Si bien el aluminio se considera seguro y se ingiere regularmente con alimentos y agua, es tóxico en altas concentraciones (Kisnieriené 2015). Sin embargo, la toxicidad no solo depende de la concentración, sino también de la forma química y del entorno (Kisnieriené 2015). En la sangre, el aluminio se une a la transferrina con alta afinidad, donde compite con el hierro en el sitio de unión (Kisnieriené 2015). Aluminio también afecta los procesos celulares y las funciones fisiológicas (Kisnieriené 2015). Por ejemplo, el aluminio compite con el magnesio por los transportadores de membrana; perturba el metabolismo del calcio; aumenta el estrés oxidativo; se une a los grupos fosfato de los nucleósidos difosfatos y trifosfatos; y también se une a compuestos orgánicos de unión a metales (aminoácidos) y lípidos de membrana (Kisnieriené 2015). En altas concentraciones, el aluminio se acumula predominantemente en los huesos y el tejido cerebral (Yokel 2000; Malluche 2002). En estudios con animales y humanos, se ha demostrado que actúa como un poderoso tóxico neurológico y provoca efectos tóxicos en fetos y embriones si se expone durante el embarazo (Reinke 2003). Esto está respaldado por datos recientes que indican que el aluminio puede atravesar la barrera hematoencefálica al afectar directamente los vasos sanguíneos cerebrales (Chen 2008; Sharma 2010).

A pesar de su papel biológico poco claro, el aluminio parece tener un impacto en el sistema inmunitario, lo que lo ha hecho útil como adyuvante de la vacuna (Tritto 2009; Kool 2012). El aluminio se une a los antígenos con alta afinidad (adsorción de antígeno) y originalmente se pensó que ejercía su función formando un depósito, que permite una alta concentración de antígeno en el sitio de inyección, y una desorción y dispersión continua de antígenos de las partículas de aluminio. (Kool 2012). Hoy en día, se cree que el aluminio ejerce sus efectos adyuvantes al estimular las respuestas de tipo Th2 y la producción de anticuerpos a través de la activación de las células B (Grun 1989; Awate 2013), al activar el sistema del complemento y al reclutar células inmunes al sitio de inyección ( Ramanathan 1979; Goto 1997; Awate 2013). En el sitio de inyección,

Un aspecto importante de los adyuvantes es el tamaño de las partículas, que parece tener una influencia considerable en la respuesta inmune. El adyuvante de hidróxido de aluminio se compone de partículas con una dimensión calculada de 100 nm, mientras que las partículas de fosfato de aluminio son alrededor de 50 nm (Hem 2007). En una solución acuosa (agua), las partículas de ambas sales de aluminio se agregan para formar partículas de tamaño de 1 a 20 µm (Hem 2007). Este tamaño también se conoce como tamaño de microescala. El hidróxido de aluminio y el fosfato de aluminio se pueden producir en nanoescala ≤ 200 nm, pero hasta ahora, solo se produce sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (sólido no cristalino) en nanoescala para su uso en preparaciones de vacunas (Issa 2014; Li 2014). El tamaño de partícula está directamente relacionado con la eficiencia de adsorción de los antígenos (Oyewumi 2010). En linea con esto, La evidencia reciente muestra que las partículas de aluminio a nanoescala pueden adsorber más antígenos en comparación con los adyuvantes tradicionales a base de aluminio debido a la mayor proporción de superficie a volumen, y que son más potentes que las micropartículas tradicionales (Caulfield 2007; Salvador 2011 ; Li 2014). Además, la eficacia de la absorción de partículas por las células dendríticas que presentan antígenos especializados in vitro e in vivo es inversamente proporcional al tamaño de la partícula con la máxima eficiencia para partículas a nanoescala <100 nm (Foged 2005; Shima 2013). Las células dendríticas eliminan y engullen partículas de <10 µm, habiendo evolucionado para reconocer patógenos de este tamaño (Gupta 1995; Foged 2005). También se ha demostrado que otros factores como la estructura, la forma y la carga superficial afectan en gran medida la absorción por las células dendríticas (Thiele 2001; Foged 2005; Bartneck 2012;

Por qué es importante hacer esta revisión

Jefferson et al. (2004) realizaron un intento previo de evaluar los posibles efectos tóxicos del adyuvante de aluminio con una revisión sistemática. La revisión sistemática cubrió la evidencia existente de eventos adversos después de la exposición a la vacuna DTP que contiene aluminio, pero no evaluó los beneficios (Jefferson 2004). Los autores incluyeron tres ensayos aleatorios, cuatro ensayos semialeatorios y un estudio de cohorte, y no pudieron demostrar que el adyuvante de aluminio fuera responsable de los eventos adversos graves o duraderos (Jefferson 2004). Los autores aconsejaron el final de futuras investigaciones a pesar de concluir que su hallazgo se basó en evidencia de baja calidad (Jefferson 2004).

Han transcurrido más de 10 años desde la revisión sistemática realizada por Jefferson y sus colegas, y continuamente se agregan nuevos adyuvantes, y la FDA y la OMS no requieren estudios de genotoxicidad o cardotoxicidad de nuevos adyuvantes de aluminio (OMS 2014b; FDA 2015) . Últimamente, se sospecha que los síntomas después de la vacunación contra el VPH son causados ​​por la adición de adyuvante de aluminio (Tomljenovic 2011; Lee 2012; Poddighe 2014; Brinth 2015b; Gruber 2015; Martinez-Lavin 2015). Un reciente estudio en animales realizado por Inbar y sus colegas logró provocar una mayor controversia al demostrar anormalidades de comportamiento en ratones administrados con la vacuna contra el VPH que contiene aluminio Gardasil (Inbar 2016a). En comparación con estudios previos en animales sobre vacunas contra el VPH, los autores incluyeron dos grupos de control: uno donde a los ratones se les administró adyuvante de aluminio solo y otro con placebo sin adyuvante (Inbar 2016a). Inbar y sus colegas concluyeron que Gardasil, tanto a través de su adyuvante de aluminio como de antígenos de VPH, puede desencadenar neuroinflamación y reacciones autoinmunes, lo que lleva a cambios en el comportamiento de los ratones (Inbar 2016a). Tras su presentación a una revista revisada por pares, el artículo fue aceptado con revisiones y publicado. Sin embargo, pronto fue retirado por el editor (Inbar 2016), solo para ser publicado en una revista competitiva poco después (Inbar 2016a). El retiro inicial se debió a “resultados científicos poco sólidos”; una afirmación que no fue apoyada por el editor final. 

Gardasil Falso Placebo

La teoría de que el adyuvante de aluminio es responsable de los síntomas después de la vacunación contra el VPH es imposible de refutar o probar según los datos actuales. El adyuvante de aluminio se ha administrado tanto al grupo experimental como al control en la gran mayoría de los ensayos clínicos aleatorios sobre vacunas contra el VPH, enmascarando así sus efectos potencialmente dañinos (Exley 2011). Ensayos clínicos diseñados para administrar adyuvantes de vacunas para el grupo experimental, así como el grupo de placebo, de facto, no compara una intervención contra un verdadero placebo y, por lo tanto, no evalúa adecuadamente la seguridad (Exley 2011). De hecho, los adyuvantes de aluminio, nuevos o viejos, deben ser evaluados en busca de beneficios y daños por sus propios méritos.

El aluminio es el adyuvante más utilizado, introducido en los programas de vacunación en todo el mundo (Tritto 2009). Si bien las consecuencias de agregar aluminio a las vacunas se han discutido ampliamente, no se ha realizado una revisión sistemática para evaluar los efectos de los adyuvantes de aluminio en todas las vacunas. Los efectos de los adyuvantes de aluminio aún no se han evaluado adecuadamente utilizando la metodología Cochrane para determinar si son beneficiosos o están causalmente relacionados con los numerosos eventos adversos informados después de la inmunización.

Objetivos

Evaluar los beneficios y los daños de los adyuvantes de aluminio utilizados en las vacunas versus placebo o ninguna intervención, teniendo en cuenta el tipo de vacuna y el tipo, tamaño y concentración del adyuvante de aluminio.

MÉTODOS

Tipos de estudios

Buscaremos ensayos clínicos aleatorios independientemente del tipo de publicación, el estado de la publicación y el idioma de publicación. No buscaremos específicamente estudios observacionales (estudios cuasialeatorios; estudios de cohortes y series de pacientes), pero podemos proporcionar una descripción narrativa de dichos datos si identificamos estudios observacionales válidos durante nuestra búsqueda en la literatura. Somos conscientes de que este enfoque puede ser una debilidad de nuestra revisión, lo que nos hace centrarnos más en los beneficios y daños a corto plazo en los ensayos clínicos aleatorios con el riesgo de pasar por alto los efectos adversos tardíos y muy raros en los estudios de observación.

Tipos de participantes.

Incluiremos a todos los participantes del ensayo, independientemente de su sexo, edad, origen étnico, diagnóstico, comorbilidad y país de residencia.

Tipos de intervenciones.

Planeamos incluir ensayos que comparen:

  • cualquier tipo de vacuna, incluido cualquier tipo de adyuvante de aluminio (incluido, entre otros, aluminio potasio sulfato; hidróxido de aluminio; fosfato de aluminio; o sulfato de hidroxifosfato de aluminio) versus la misma vacuna pero sin el adyuvante de aluminio;
  • cualquier adyuvante de aluminio versus placebo o ninguna intervención.

Aceptaremos cualquier cointervención si se planea que se entregue por igual a ambos grupos de intervención.

Tipos de medidas de resultado

Resultados primarios

  • Proporción de participantes con uno o más eventos adversos graves. Definiremos un evento adverso grave como cualquier evento médico desafortunado que resulte en la muerte, ponga en peligro la vida, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente o resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa (ICH-GCP 1997).
  • Mortalidad por todas las causas (según lo informado por los investigadores o medido por datos administrativos)
  • Proporción de participantes con enfermedad (como se define por ensayo individual)

Utilizaremos los resultados del ensayo informados en el seguimiento máximo. Si los investigadores informan los resultados en varios puntos temporales, también evaluaremos los resultados informados en el momento más cercano a tres años.

Resultados secundarios

  • Calidad de vida relacionada con la salud (medida por entrevistas o autoinformes utilizando cualquier escala continua estandarizada)
  • Eventos adversos no graves (definidos como cualquier evento adverso no clasificado como un evento adverso grave). Analizaremos cada evento adverso por separado.

Resultados exploratorios

  • Respuesta serológica (según la definición de los investigadores, por ejemplo, medida con ELISA, aglutinación, precipitación, fijación del complemento, anticuerpos fluorescentes, quimioluminiscencia o similar)

Utilizaremos los resultados de la prueba informados en el seguimiento máximo para lograr la máxima precisión y potencia.

Métodos de búsqueda para la identificación de estudios.

Búsquedas electrónicas

Buscaremos en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE Ovid, Embase Ovid, BIOSIS (Web of Science), LILACS (Bireme), Science Citation Index Expanded (Web of Science) y Conference Proceedings Citation Index – Science (Web of Science) (Royle 2003).
El Apéndice 1 proporciona las estrategias de búsqueda preliminares con los períodos de tiempo esperados de las búsquedas.

Además, buscaremos en la Base de datos de literatura biomédica china (CBM), Información de conocimiento de redes de China (CNKI), Base de datos de revistas científicas chinas (VIP) y Base de datos Wanfang.

Buscando otros recursos

También buscaremos en Google Scholar, la base de datos The Turning Research in Practice (TRIP), ClinicalTrial.gov ( www.clinicaltrials.gov/ ), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ( www.ema.europa.eu/ ema / ), La Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS ( www.who.int/ ictrp ), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ( www.fda.gov ) y las fuentes de la compañía farmacéutica para ensayos en curso o no publicados.

Revisaremos referencias bibliográficas de ensayos clínicos aleatorios identificados y revisaremos artículos para identificar ensayos clínicos aleatorios perdidos durante las búsquedas electrónicas.

Consideraremos ensayos de literatura gris no publicados, si se identifican.

Recogida y análisis de datos

Realizaremos la revisión siguiendo las recomendaciones de Cochrane (Higgins 2011a). Realizaremos los análisis utilizando Review Manager 5 (RevMan 2014), STATA 14 (STATA 14) y Trial Sequential Analysis versión 0.9.5.10 Beta (Thorlund 2011; TSA 2011). Presentaremos una tabla que describe los tipos de eventos adversos (graves o no graves) informados en cada ensayo.

Selección de estudios.

Dos revisores (SD y SBP) examinarán de forma independiente los títulos y resúmenes para la inclusión de ensayos potencialmente elegibles. Codificaremos los estudios incluidos como “recuperar” (elegible o potencialmente elegible / incierto) o “no recuperar”. Después de cualquier desacuerdo, le pediremos a un tercer autor que arbitre (JCJ o CG). El par de autores de la revisión seleccionada recopilará informes / publicaciones de ensayos de texto completo, e independientemente examinará los textos completos e identificará los ensayos para su inclusión. Informaremos los motivos de exclusión de los estudios no elegibles. Resolveremos cualquier desacuerdo mediante discusión o, si es necesario, consultando a una tercera persona (JCJ o CG). Identificaremos y excluiremos duplicados, y recopilaremos múltiples informes del mismo ensayo.

Extracción y gestión de datos.

Los autores de la revisión, trabajando en parejas, extraerán y validarán los datos de forma independiente utilizando formularios de extracción de datos diseñados para el propósito. Si un autor identifica un ensayo como relevante, pero no el otro, los autores discutirán el razonamiento detrás de su evaluación. Si no se llega a un acuerdo entre los dos autores, JCJ o CG actuarán como árbitros.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos.

Los estudios metodológicos indican que los ensayos con calidad metodológica poco clara o inadecuada pueden estar asociados con el riesgo de sesgo (error sistemático) en comparación con los ensayos que utilizan una metodología adecuada (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Gluud 2006;

Wood 2008; Higgins 2011a; Hrobjartsson 2012; Savovi 2012; Savovi 2012a; Hrobjartsson 2013; Hrobjartsson 2014; Lundh 2017). Tal sesgo puede conducir a una sobreestimación de los beneficios de la intervención y una subestimación de los daños.

El par de autores de revisión seleccionados (SD y SBP) evaluará de forma independiente el riesgo de sesgo de cada ensayo incluido de acuerdo con las recomendaciones del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Higgins 2011a). Usaremos las definiciones a continuación en la evaluación del riesgo de sesgo (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Gluud 2006; Wood 2008; Higgins 2011a; Hrobjartsson 2012; Savovi 2012; Savovi 2012a; Hrobjartsson 2013; Hrobjartsson 2014; Lundh 2017).

Generación de secuencia de asignación

  • Bajo riesgo de sesgo: la generación de la secuencia se logró mediante la generación de números aleatorios por computadora o una tabla de números aleatorios. El sorteo, el lanzamiento de una moneda, el barajado de cartas y el lanzamiento de dados eran adecuados si los realizaba una persona independiente que no participara en el juicio.
    • Riesgo incierto de sesgo: el método de generación de secuencia fue

no especificado.

  • Alto riesgo de sesgo: el método de generación de secuencias no fue aleatorio o solo cuasialeatorio. Solo usaremos estos estudios para evaluar los daños y no los beneficios.

Ocultamiento de la asignación

  • Bajo riesgo de sesgo: la secuencia de asignación se describió como desconocida para los investigadores. Por lo tanto, las asignaciones de los participantes no podrían haberse previsto antes o durante la inscripción. La asignación se controló mediante una unidad de asignación al azar central e independiente, una computadora cerrada en el sitio, sobres opacos sellados numerados de aspecto idéntico, frascos o recipientes de medicamentos preparados por un farmacéutico independiente o un investigador independiente.
    • Riesgo de sesgo incierto: no estaba claro si la asignación era

oculto o si el tamaño del bloque era relativamente pequeño y fijo, de modo que las asignaciones de intervención pueden haberse previsto antes o durante la inscripción.

  • Alto riesgo de sesgo: es probable que la secuencia de asignación sea

conocido por los investigadores que asignaron a los participantes.

Cegamiento de participantes y proveedores de tratamiento.

  • Bajo riesgo de sesgo: se describió que tanto los participantes como los proveedores de tratamiento estaban cegados a la asignación del tratamiento.
  • Riesgo de sesgo incierto: no estaba claro si los participantes y los proveedores de tratamiento estaban cegados o si el grado de cegamiento no se describía suficientemente.
  • Alto riesgo de sesgo: no se realizó cegamiento o cegamiento incompleto de los participantes y proveedores de tratamiento.

Cegamiento de la evaluación de resultados

  • Bajo riesgo de sesgo: se mencionó que los evaluadores de resultados estaban cegados y esto se describió.
  • Riesgo de sesgo incierto: no se mencionó si los evaluadores de resultado estaban cegados o si el grado de cegamiento era

insuficientemente descrito.

  • Alto riesgo de sesgo: no se realizó cegamiento o cegamiento incompleto de los evaluadores de resultado.

Datos de resultado incompletos

  • Bajo riesgo de sesgo: es poco probable que los datos faltantes hagan que los efectos de la intervención se aparten de los valores plausibles. Esto podría ser: 1) no hubo abandonos ni retiros; o 2) los números y las razones de los retiros y abandonos de todos los resultados se establecieron claramente y podrían describirse como similares en ambos grupos, y el ensayo manejó los datos faltantes de manera apropiada en un análisis por intención de tratar utilizando métodos adecuados (por ejemplo, múltiples imputaciones). En general, se considera que el ensayo tiene un bajo riesgo de sesgo debido a datos de resultado incompletos si los abandonos son inferiores al 5%. Sin embargo, el límite del 5% no es definitivo.
  • Riesgo incierto de sesgo: no hubo información suficiente para evaluar si los datos faltantes podrían inducir sesgo en los resultados.
  • Alto riesgo de sesgo: es probable que los resultados estén sesgados debido a datos faltantes, ya sea porque el patrón de abandonos podría describirse como diferente en los dos grupos de intervención o porque el ensayo utilizó métodos inadecuados para tratar los datos faltantes

(por ejemplo, última observación llevada adelante).

Informe selectivo de resultados

  • Bajo riesgo de sesgo: se publicó un protocolo antes de que comenzara la asignación al azar y todos los resultados se informaron adecuadamente.
  • Riesgo de sesgo incierto: no se publicó ningún protocolo.
  • Alto riesgo de sesgo: no se informaron los resultados en el protocolo.

Sesgo de intereses adquiridos

  • Bajo riesgo de sesgo: se describió que el ensayo no fue patrocinado por ninguna compañía farmacéutica, ninguna persona o grupo con un interés financiero o de otro tipo en un determinado resultado del ensayo.
  • Riesgo incierto de sesgo: no estaba claro cómo se patrocinó el ensayo.
  • Alto riesgo de sesgo: el ensayo fue patrocinado por una compañía farmacéutica, una persona o un grupo con cierto

interés financiero u otro en un resultado dado del juicio.

Otro sesgo

  • Bajo riesgo de sesgo: el ensayo parecía estar libre de otros dominios de sesgo que podrían ponerlo en riesgo de sesgo.
    • Riesgo incierto de sesgo: el ensayo puede o no haber estado libre de otros dominios que podrían ponerlo en riesgo de sesgo.
    • Alto riesgo de sesgo: hubo otros factores en el ensayo que podrían ponerlo en riesgo de sesgo.

Riesgo general de sesgo

  • Bajo riesgo de sesgo: el resultado final se clasificará como “bajo riesgo de sesgo” general solo si todos los dominios de sesgo descritos en los párrafos anteriores se clasifican como de bajo riesgo de sesgo.
    • Alto riesgo de sesgo: el resultado de resultado se clasificará como “alto riesgo de sesgo” si alguno de los dominios de riesgo de sesgo descritos anteriormente se clasifica como “incierto” o “alto riesgo de sesgo”.

Evaluaremos los dominios ‘Cegamiento de la evaluación de resultados’, ‘Datos de resultado incompletos’ e ‘Informe selectivo de resultados’ para cada resultado. Esto nos permitirá evaluar el riesgo de sesgo para cada resultado de resultado además de cada ensayo. Basaremos nuestras conclusiones principales, así como nuestra presentación en la tabla “Resumen de hallazgos”, en los resultados de nuestros resultados primarios con bajo riesgo de sesgo.

Medidas del efecto del tratamiento.

Resultados dicotómicos

Calcularemos las razones de riesgo (RR) con un intervalo de confianza (IC) del 95% para los resultados dicotómicos, así como el IC ajustado por el análisis secuencial del ensayo (ver a continuación).

Resultados continuos

Calcularemos la diferencia de medias (DM) con un IC del 95% y un IC ajustado por el análisis secuencial de prueba para los resultados continuos. Si se han utilizado varias escalas que evalúan síntomas comparables, calcularemos la diferencia de medias estandarizada (DME) con un IC del 95% para resultados continuos. Dichos datos pueden calcularse de nuevo a MD para una escala preferida, si es necesario.

Problemas de la unidad de análisis

Incluiremos datos de estudios en los que los participantes se asignan al azar individualmente a uno de dos o más grupos de intervención. Recopilaremos y analizaremos mediciones individuales para cada resultado de cada participante.

Manejo de datos faltantes

Nos pondremos en contacto con los investigadores o los patrocinadores del estudio para obtener los datos faltantes.

Si no se informan las desviaciones estándar (DE), las calcularemos utilizando los datos de la prueba, si es posible. No imputaremos valores perdidos para ningún resultado en nuestro análisis primario. En nuestro análisis de sensibilidad para resultados dicotómicos y continuos, imputaremos datos (ver Análisis de sensibilidad).

Valoración de heterogeneidad

Primero investigaremos visualmente las parcelas forestales para evaluar el riesgo de heterogeneidad estadística. También evaluaremos la presencia de heterogeneidad estadística mediante la prueba de Chi 2 (umbral P <0.1) y mediremos las cantidades de heterogeneidad utilizando la estadística I 2 (Higgins 2002; Higgins 2003).

Evaluación de sesgos de informes

Evaluaremos el sesgo de notificación utilizando gráficos en embudo donde se incluyen diez o más ensayos por comparación. La simetría o asimetría de cada gráfico en embudo permitirá evaluar el riesgo de sesgo. Para los resultados dicotómicos, evaluaremos la asimetría mediante la prueba de Harbord (Harbord 2006). Para los resultados continuos, aplicaremos la prueba de asimetría de regresión (Egger 1997).

Síntesis de datos

Metaanálisis

Realizaremos esta revisión sistemática de acuerdo con las siguientes recomendaciones establecidas en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Higgins 2011a), de acuerdo con Keus y colegas (Keus 2010), y de acuerdo con el procedimiento de ocho pasos para la validación de meta resultados analíticos en revisiones sistemáticas sugeridas por Jakobsen y colegas (Jakobsen 2014). Vamos a analizar los datos mediante el software estadístico Review Manager

5.3 (RevMan 2014).

Análisis secuencial de prueba

Los metanálisis acumulativos corren el riesgo de producir errores aleatorios debido a datos escasos y múltiples pruebas de acumulación de datos (Pogue 1997; Brok 2008; Wetterslev 2008; Brok 2009; Thorlund 2009; Higgins 2011b; Wetterslev 2017); por lo tanto, el Análisis secuencial de prueba (TSA 2011) se puede aplicar para controlar este riesgo (Thorlund 2011). El tamaño de la información requerida (es decir, el número de participantes y el número de ensayos necesarios en un metanálisis para detectar o rechazar cierto efecto de intervención) se puede calcular para controlar los errores aleatorios (Wetterslev 2008; Wetterslev 2009; Wetterslev 2017 ) El tamaño de la información requerida tiene en cuenta la proporción de eventos en el grupo de control, la suposición de una reducción plausible del riesgo relativo (RR) y la heterogeneidad del metanálisis (Wetterslev 2008; Wetterslev 2009; Turner 2013; Wetterslev 2017). El análisis secuencial de prueba permite realizar pruebas de significación cada vez que se incluye una nueva prueba en el metanálisis. Sobre la base del tamaño de información requerido, se pueden construir límites de monitoreo secuenciales de prueba. Esto permite determinar la inferencia estadística sobre el metanálisis acumulativo que aún no ha alcanzado el tamaño de información requerido (Wetterslev 2008; Wetterslev 2017).

Si se cruza el límite de monitoreo secuencial del ensayo antes de alcanzar el tamaño de información calculado, podemos concluir que se recopilan pruebas suficientes para evaluar válidamente el beneficio o el daño, y que la inclusión de datos adicionales del ensayo puede ser redundante. Por el contrario, si no se cruzan los límites de beneficio o daño, podemos concluir que son necesarios más ensayos antes de que se pueda evaluar cierto efecto de intervención. El análisis secuencial de prueba también permite evaluar la suficiencia de evidencia para un efecto de intervención postulado. Una falta de efecto es evidente si la puntuación Z acumulativa cruza los límites de monitoreo secuencial del ensayo para la “futilidad” (la capacidad de una revisión sistemática de ensayos clínicos para rechazar un cierto efecto de intervención postulado).

Haremos estimaciones relativamente conservadoras del efecto de intervención anticipado para controlar los riesgos de error aleatorio (Jakobsen 2014). Los grandes efectos de intervención anticipados conducen a pequeños tamaños de información requeridos, y los umbrales de importancia serán menos estrictos después de que se haya alcanzado el tamaño de la información (Jakobsen 2014). Analizaremos todos los resultados primarios y secundarios mediante el Análisis secuencial de prueba. Estos análisis nos permitirán calcular los IC ajustados del análisis secuencial de prueba en función de los siguientes supuestos:

Resultados primarios

Calcularemos el tamaño de la información requerida ajustada por la diversidad (Wetterslev 2009; Wetterslev 2017) en función de la proporción de participantes con un resultado en el grupo de control. Usaremos un alfa de 2.5%, un beta de 10% y la diversidad sugerida por los ensayos en el metanálisis (Jakobsen 2014).

Como efectos de intervención anticipados para los resultados primarios en el Análisis secuencial de prueba, utilizaremos lo siguiente:

  • Eventos adversos graves: una reducción del riesgo relativo del 20% y la proporción observada de eventos adversos graves en el control

grupo.

  • Mortalidad por todas las causas: una reducción del riesgo relativo del 20% y la incidencia observada de mortalidad en el grupo control.
    • Enfermedad: una reducción del riesgo relativo del 20% y la proporción observada de participantes con enfermedad en el grupo control.

Resultados secundarios

Calcularemos el tamaño de la información requerida ajustada por la diversidad (Wetterslev 2009; Wetterslev 2017) en función de la proporción de participantes con un resultado en el grupo de control al analizar los resultados dicotómicos, y utilizaremos la SD observada al analizar los resultados continuos. Utilizaremos un alfa de 2.5%, un beta de 10% y la diversidad sugerida por los ensayos en el metanálisis (Jakobsen 2014).

Como efectos de intervención anticipados para los resultados secundarios en el Análisis secuencial de prueba, utilizaremos las siguientes reducciones o aumentos de riesgo relativo:

  • Calidad de vida: SD observada dividida por 2.
  • Eventos adversos no graves: una reducción del riesgo relativo del 20%.

Resultados exploratorios

Como efectos de intervención anticipados para los resultados exploratorios en el Análisis secuencial de prueba, utilizaremos las siguientes reducciones o aumentos de riesgo relativo:

  • Respuesta serológica: una reducción del riesgo relativo del 20% y

la proporción observada de participantes sin respuesta serológica en el grupo control.

Incluiremos el tamaño de partícula (nano tamaño o micro tamaño según lo descrito por el investigador o el fabricante) como una covariable en la metarregresión para evaluar si el tamaño de partícula influye en el efecto de la administración de adyuvante de aluminio en los resultados.

Valoración de significancia

Los efectos de intervención se evaluarán con efectos aleatorios (DerSimonian 1986) y metanálisis de efectos fijos (DeMets 1987). La estimación puntual más conservadora de los dos, compuesta por la estimación más cercana al efecto cero, se elegirá para la evaluación de la significación (Jakobsen 2014). Si las dos estimaciones son comparables, se utilizará la estimación con el intervalo de confianza más amplio. Para el análisis de tres resultados primarios, un valor de P menor que P <0.025 se considerará significativo (Jakobsen 2014) porque esto asegurará una tasa de error familiar (FWER) a continuación

  • Se aplicará un procedimiento de ocho pasos para evaluar si los resultados de los metanálisis han superado los umbrales de significación (Jakobsen 2014).

Se presentará una tabla que describa todos los tipos de eventos adversos graves para cada ensayo.

Análisis de subgrupos e investigación de heterogeneidad.

Realizaremos los siguientes análisis de subgrupos:

R: El efecto de la administración de adyuvante de aluminio en ensayos con alto riesgo de sesgo en comparación con bajo riesgo de sesgo

B: El efecto de la administración de adyuvante de aluminio entre ensayos en los que los grupos de intervención fueron tratados con diferentes sales de aluminio (hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo)

: El efecto de la administración de adyuvante de aluminio entre los ensayos en los que los grupos de intervención fueron tratados con diferentes vacunas (incluidas, entre otras, vacunas contra BCG, VPH, hepatitis A y B, VIH, ántrax, DTP, polio, influenza) , rotavirus y MMR)

D: Comparación del efecto de la administración de adyuvante de aluminio entre los ensayos en recién nacidos, niños, adolescentes, adultos o ancianos (o términos similares) según lo descrito por los investigadores.

E: Los efectos del adyuvante de aluminio en nanopartículas en comparación con el adyuvante de aluminio en micropartículas, independientemente del tipo de sal de aluminio

F: Los efectos de la administración de adyuvante de aluminio entre ensayos con diferentes períodos máximos de seguimiento:

  • a corto plazo (1-30 días después de la última administración);
    • a mediano plazo (1-12 meses después de la última administración); y
    • a largo plazo (más de 1 año después de la última administración)

G: El efecto de la administración total de aluminio entre los ensayos. H: El efecto de la administración de adyuvante de aluminio entre los ensayos que incluyen participantes sanos y los ensayos que incluyen participantes con cualquier diagnóstico específico.

Análisis de sensibilidad

R: Para evaluar el impacto potencial de los datos faltantes para los resultados dicotómicos, realizaremos los siguientes análisis:

  • Escenario del “mejor y peor de los casos”: se supondrá que todos

los participantes perdieron durante el seguimiento en el grupo experimental sobrevivieron y no tuvieron un evento adverso grave; y todos aquellos con resultados faltantes en el grupo control tuvieron un evento adverso grave y no sobrevivieron.

  • Escenario del “peor de los casos”: se supondrá que todos los participantes perdidos durante el seguimiento en el grupo experimental no

sobrevivir y tuvo un evento adverso grave; y todos aquellos con resultados faltantes en el grupo control sobrevivieron y no tuvieron eventos adversos graves.

Presentaremos resultados de ambos escenarios.

B: Abordaremos los datos faltantes para obtener resultados continuos calculando un resultado ‘beneficioso’ y ‘perjudicial’. Basaremos el resultado ‘beneficioso’ en la media del grupo más 2 desviaciones estándar (DE) (y 1 DE), y el resultado ‘perjudicial’ en la media del grupo menos 2 DE (y 1 DE) (Jakobsen 2014).

C: El impacto potencial de las DE faltantes para los resultados continuos se evaluará con los siguientes análisis de sensibilidad:

  • Donde faltan SDs y no es posible calcular, nosotros

serán imputados SDs de ensayos con poblaciones similares y bajo riesgo de sesgo. Si no se pueden encontrar tales ensayos, imputaremos SD de ensayos con una población similar. Como opción final, imputaremos SD de todas las pruebas.

Resumen de resultados

Usaremos el sistema GRADE (Guyatt 2008) para evaluar la calidad del conjunto de pruebas asociadas con cada uno de los resultados primarios. Vamos a construir el ‘Resumen de los hallazgos’ (SOF) ta- blas utilizando el software de GRADEpro ( tech.cochrane.org/ RevMan / Otros- recursos / gradepro / descarga) Este sistema GRADE valora la calidad de un conjunto de pruebas en función del grado en que se puede estar seguro de que una estimación del efecto o asociación refleja el ítem que se evalúa. La medida de calidad de un conjunto de pruebas considera el riesgo de sesgo dentro del ensayo, la exactitud de la evidencia, la heterogeneidad de los datos, la precisión de las estimaciones del efecto (Jakobsen 2014) y el riesgo de sesgo de publicación. Nuestras tablas y conclusiones primarias de SoF se basarán en los resultados de ensayos con un bajo riesgo de sesgo en todos los dominios de riesgo de sesgo (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Gluud 2006; Wood 2008; Savovi 2012; Savovi 2012a; Lundh 2017) .

AGRADECIMIENTOS

Reconocimiento de fondos del Grupo Cochrane de Revisión: El Estado Danés es el mayor financiador individual del Grupo Cochrane Hepato-Biliaria a través de su inversión en la Unidad de Ensayos de Copenhague, Centro de Investigación de Intervención Clínica, Rigshospitalet, Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca. Descargo de responsabilidad: Las opiniones y opiniones expresadas en esta revisión son las de los autores y no reflejan necesariamente las del Estado danés o la Unidad de juicio de Copenhague.

Evaluadores pares: Jagdish K. Zade, India, y Sachin Thakkar, editor de contacto de EE. UU .: Kurinchi Gurusamy, Reino Unido

Editor de cierre de sesión: Kurinchi S Gurusamy, Reino Unido