Tratamiento para Covid prolongado o daños de la proteína Spike de la inyección Covid

Strategies for the Management of Spike Protein-Related Pathology https://doi.org/10.3390/microorganisms11051308 – https://www.mdpi.com/2076-2607/11/5/1308

Abstracto

A raíz de la crisis de la COVID-19, ha surgido la necesidad de prevenir y tratar dos afecciones relacionadas, la lesión por la inyección contra la COVID-19 y la COVID-19 prolongada, las cuales pueden rastrear al menos parte de su etiología hasta la proteína espiga (spike), que puede causar daño a través de varios mecanismos. 

Un mecanismo significativo de daño es vascular, y está mediado por la proteína espiga o spike, un elemento común de la enfermedad COVID-19, y está relacionado con recibir una inyección COVID-19. 

Dada la cantidad significativa de personas que experimentan estas dos afecciones relacionadas, es imperativo desarrollar protocolos de tratamiento, así como considerar la diversidad de personas que experimentan lesiones prolongadas por COVID-19 e inyecciones. 

Esta revisión resume las opciones de tratamiento conocidas para la lesión por COVID-19 prolongado y por la inyección, sus mecanismos y su base probatoria.

Palabras clave: largo COVID ; lesión por vacuna COVID-19 ; proteína de espiga ; trombosis ; inflamación ; medicamento reutilizado ; autofagia; spike; prolongado

1. Introducción

Según los datos disponibles, al 30 de septiembre de 2022, el 68 % de la población mundial había recibido al menos una dosis de la inyección contra la COVID-19 y se habían administrado 12.740 millones de dosis [ 1 ] . Las inyecciones administradas con más frecuencia fueron Comirnaty (Pfizer/BioNTech), Covishield (Astrazeneca), CoronaVac (Sinovac), Spikevax (Moderna) y Jcovden (Johnson & Johnson) [2 ] . 

De estos, aproximadamente el 30 % de las dosis producidas hasta el 22 de enero de 2022 tenían la forma de una nueva inyección con un ARNm pseudoiridinilado de N1-metil sintético encapsulado en una nanopartícula lipídica (LNP) [3 ] .

Los LNP son una nueva tecnología que no se usó en la administración de inyecciones hasta la autorización de uso de emergencia (EUA) de las inyecciones Pfizer/BioNTech BNT162b2 y Moderna mRNA-1273 COVID-19 [ 4 ] . Esto tampoco tuvo precedentes en el proceso de aprobación, siendo el más rápido para cualquier inyección génica o vacuna [ 5 ], dejando muchas preocupaciones con respecto a la seguridad a largo plazo [ 6 ], que fue difícil de evaluar debido a que los ensayos clínicos iniciales no fueron enmascarados [ 7 ] .

Si bien la tecnología de administración de LNP se ha utilizado anteriormente para administrar moléculas pequeñas, solo recientemente se ha utilizado para administrar ARN. Los LNP son ventajosos para dirigirse al tejido cerebral, ya que pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​[ 8 , 9 ]. 

El primer fármaco utilizado y LNP para administrar ARN fue un pequeño fármaco basado en ARN de interferencia (siRNA), conocido como Onpattro (Alnylam Pharmaceuticals), aprobado por primera vez en 2018 para el tratamiento de polineuropatías [10 ] .

Dada la novedad de la tecnología y la escasez de datos en los que se basó la aprobación (que también estaba sujeta a problemas de integridad de datos [ 11 ] ), no se pueden descartar definitivamente los efectos a largo plazo, especialmente porque muchas de las afirmaciones fundamentales en las que se basan la aprobación en la que se basó ha sido impugnada por experimentos recientes [ 12 , 13 , 14 ].

Por ejemplo, en contraste con las afirmaciones de que la inyección permaneció en el lugar de la inyección [ 15 ], y que la proteína espiga solo se expresaría durante un corto período de tiempo (basado en la labilidad del ARN no pseudouridilado [ 16 ]), el contenido y los productos de las inyecciones COVID-19 se han encontrado en el torrente sanguíneo de la mayoría de los vacunados estudiados en cuestión de horas o días [12].

La primera afirmación se basó en la administración intramuscular [ 15 ], y la segunda afirmación se basó en la labilidad del ARN [ 17 ], con una vida media típica del ARN de minutos [ 18 ]; sin embargo, los estudios de biodistribución han encontrado una expresión significativa de picos en otros tejidos y órganos [ 12 ], y los investigadores han encontrado tanto el ARNm de la vacuna como la proteína pico o spike (que está codificada por la secuencia de la inyección) dos meses después de la administración [ 14 ], e incluso más. a cuatro meses después de la vacunación [ 13 ].

Un estudio preliminar de personas con SARS-CoV-2 negativo después de la vacunación. Los síntomas largos similares a los de COVID-19 mostraron una persistencia de la proteína pico o spike, en promedio, 105 días después de la vacunación [ 19]. 

Los pacientes con COVID-19 prolongado (después de la infección por SARS-CoV-2) muestran una persistencia de la proteína pico de hasta 15 meses [ 20 ].  Otro estudio mostró la persistencia de la proteína pico en el intestino de pacientes con COVID-19 de larga duración, pero no en el torrente sanguíneo.

Las proteínas espiga, pico o spike se pueden empaquetar en exosomas [ 13 ], lo que posiblemente provoque inflamación y activación inmunitaria [ 21 , 22 ] en órganos y tejidos distantes del lugar de la inyección [ 13 ]. Las vesículas extracelulares son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica [ 23 ], y las LNP, así como los exosomas, se intercambiarán más fácilmente en vasos de pequeño diámetro con caudales bajos (es decir, capilares y vasos pequeños) [24 ] . 

Es importante destacar que la proteína espiga parece tener un impacto adicional en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica [ 25 , 26 ]. 

Estos resultados desafían el fundamento mecanicista inicial del que depende la presunción de seguridad. En comparación con otras vacunas, las inyecciones contra la COVID-19 tienen una tasa de eventos adversos mucho mayor [ 27 ]. 

Los hallazgos histopatológicos y las autopsias de los que mueren después de la vacunación respaldan el papel causal de la inyección en las muertes [ 28 ], más comúnmente por eventos relacionados con el sistema vascular. 

Los programas de farmacovigilancia en varios países han observado una señal de seguridad para la miocarditis en la población vacunada contra el COVID-19 [ 29 , 30 , 31 ]. 

Una encuesta en EE. UU. encontró que el 19 % de los casos de miocarditis no se habían recuperado a los 90 días después del inicio [ 32]. Además, la evaluación de los niños de 13 a 18 años que recibieron la inyección BNT162b2 en un estudio tailandés reveló que el 2,3 % de los niños tenían al menos un biomarcador cardíaco elevado o una evaluación de laboratorio positiva, y el 29 % tenía al menos una manifestación cardíaca, como taquicardia , palpitaciones o miopericarditis [ 33 ]. 

Dada esta información, y dado el uso ubicuo de las inyecciones contra la COVID-19, es posible que exista un daño subclínico generalizado en la población vacunada contra la COVID-19. Estructuralmente, la proteína espiga o spike, particularmente el dominio de unión al receptor (RBD) de la subunidad S1, ha atraído mucha atención, ya que es el aspecto más prominente de la cápside viral [34] .] (Consiste en glicoproteínas de espiga (S) y nucleocápside (N)). 

La entrada celular está mediada por la unión de Spike RBD a la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) [ 35 ]. Por lo tanto, al evitar esta unión a través de la inhibición alostérica, es posible evitar la entrada de viriones de SARS-CoV-2 en la célula y la posterior infección [ 36 ].

Se ha empleado una estrategia para inhibir la unión de S1 RBD a ACE2 en el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 [ 37 ]. Las inyecciones de ARNm codifican exclusivamente proteínas pico o spike, y la orientación monoantigénica puede crear oportunidades para el escape inmunológico por variantes [ 38 ], dado que las inyecciones de ARNm no detienen la transmisión [ 39 ]. 

La presión de selección positiva se observa en los residuos de la proteína pico debido a la vacunación generalizada, aunque estos no pueden relacionarse causalmente de forma definitiva [ 40 , 41 ].

Este artículo se propone describir primero los mecanismos de la patología relacionada con la proteína espiga o spike y los factores que los afectan (por ejemplo, las características del paciente) y sus biomarcadores y diagnósticos relevantes. 

El objetivo, entonces, es introducir terapias prometedoras, basadas en evidencia mecanicista o clínica, y resumir la base de evidencia para cada intervención, para que los médicos y científicos puedan guiarse en el desarrollo terapéutico. 

Otros artículos cubren la fisiopatología de la COVID-19 prolongada, además de proporcionar una lista de terapias bajo investigación [ 42 ], y una revisión reciente describe las similitudes entre la COVID-19 prolongada y la lesión por inyección contra la COVID-19 [ 43]. 

Esta revisión es única porque proporciona una discusión integrada del mecanismo de la enfermedad tanto para el síndrome de vacunación post-COVID-19 como para el COVID-19 prolongado, que son difíciles de distinguir en muchos casos, y resume las modalidades de tratamiento disponibles para quienes experimentan síntomas.

2. Métodos

Esta revisión comienza resumiendo los mecanismos de daño de la proteína espiga o spike, ya sea por la enfermedad de COVID-19 o por la vacunación contra el COVID-19. También cubrimos los aspectos clínicos, que pueden afectar el curso de la enfermedad. Luego, la revisión pasa a los mecanismos terapéuticos, que pueden abordar la proteína espiga a través de diferentes vías.

Para las intervenciones terapéuticas para estas condiciones (COVID-19 prolongado y lesión por inyección) con un mecanismo de acción plausible contra la proteína pico, se muestran en la sección de resultados. Se agregan los ensayos clínicos relevantes, y en la columna de la derecha se incluye cualquier evidencia directa o indirecta de la eficacia (como la eficacia contra la enfermedad original de COVID-19).

Además, incluimos ensayos clínicos sobre lesiones prolongadas por COVID-19 y inyecciones en la Tabla S1 . Una búsqueda de ensayos clínicos para la afección «Largo COVID O Largo COVID-19» en ClinicalTrials.gov reveló 317 estudios. 

Una búsqueda de ensayos clínicos sobre eventos adversos de la inyección reveló que un estudio usó rutina y jugo de mora rico en glucósidos para reducir los eventos adversos de la inyección de C19 [ 44 ]. 

Otros estudios, aunque no tratan específicamente la respuesta inmunitaria, administran la terapia junto con la vacunación para observar los cambios en la respuesta. Estos incluyen:

• espermidina [ 45 ],
• probióticos [ 46 ],
• un suplemento a base de levadura rico en selenio y zinc [ 47 ],
• ésteres de estanoles vegetales [ 48],
• champiñones [ 49 ],
• ejercicios del músculo deltoides (para el dolor en el sitio) [ 50 ],
• tratamiento de manipulación osteopática [ 51 , 52 ],
• metformina [ 53 ],
• hierro [ 54 ],
• ergoferón [ 55 ],
• dieta cetogénica [ 56 ] y
• inmunosupresores [ 57 , 58 ].

Es una tarea difícil evaluar la base probatoria para cada tipo de intervención, ya que se han realizado pocos metanálisis. Por ejemplo, una búsqueda en la Biblioteca de la Colaboración Cochrane para «Post Acute COVID-19» produce una revisión relevante sobre cómo remediar la disfunción olfativa, y encuentra evidencia limitada sobre la utilidad de las terapias propuestas [59 ] . 

Además, existen 46 estudios completados relevantes para el término de búsqueda «Largo COVID» en ClinicalTrials.gov (8 de enero de 2023). Dado que existen pocas revisiones sistemáticas, nuestro objetivo es resumir la base probatoria de las intervenciones conocidas actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de lesiones prolongadas por COVID-19 y inyecciones contra COVID-19 que se muestran en la Tabla S1. Se pudo encontrar una sola revisión sobre el tratamiento de la lesión por la vacuna COVID-19, que se incluye en la Tabla S1 .

3. Fisiopatología

3.1. Mecanismos de daño

Como se mencionó anteriormente, aunque se esperaba que los ARNm sintéticos encapsulados en LNP permanecerían en el sitio de inyección y se degradarían rápidamente, existe evidencia sustancial de que ingresan al torrente sanguíneo [ 60 ], se depositan en otros tejidos [ 61 ] e incluso en el leche materna de madres lactantes [ 62 ]. 

La subunidad S1 de la proteína espiga o spike puede dañar el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos [ 63 , 64 , 65 ]. Las partículas de la vacuna en el torrente sanguíneo pueden causar una respuesta inflamatoria significativa en los vasos sanguíneos [ 66 ].

Existen varias hipótesis sobre los mecanismos de la larga duración de la COVID-19, incluida la desregulación inmunitaria, la autoinmunidad, la disfunción endotelial, la activación de la coagulación y la persistencia viral latente [ 67 , 68 ] , aunque esta revisión se centra en los elementos comunes a la COVID-19 Infección y lesiones por inyecciones. 

Las complicaciones cardiovasculares, en particular la formación de microtrombos, se presentan tanto en las etiologías de la COVID-19 prolongada [ 69 , 70 ] como en la lesión por la inyección COVID-19 [ 71 ].La proteína de punta o spike del SARS-CoV-2 (producida por infección o inyección ) puede unirse al receptor ACE2 en las plaquetas, lo que lleva a su activación [ 72 ], y puede causar coágulos de sangre resistentes al fibrinógeno [ 73 ]. 

Los fragmentos de proteína Spike también pueden ser amiloidogénicos por sí solos [ 74 ]. Varios informes demuestran niveles elevados de troponina en los síntomas cardíacos después de la inyección COVID-19 [ 75 ].

Ontológicamente, tanto la infección como la vacunación expresan la proteína espiga, aunque existen algunas diferencias sutiles entre la proteína espiga generada por la inyección y la generada por la infección. 

Es importante señalar que la proteína espiga codificada por las vacunas es estática y no evoluciona, mientras que la proteína espiga producida por la infección evoluciona a medida que evoluciona el virus [ 76 , 77 ]. 

Hay una excepción a esto, y es cuando se actualiza la inyección, como ocurre con los refuerzos bivalentes de Pfizer y Moderna, que expresan la proteína espiga tanto del sublinaje B.1.1.529 (omicron) BA.5 como del cepa ancestral WA1/2020 [ 78]. 

La otra distinción importante entre la proteina pico de la vacuna y la proteina pico de la infección es el estado de prefusión estabilizado en la proteina pico de la inyección, lo que da como resultado una mayor afinidad de unión a ACE2 en comparación con las proteínas del pico generadas a través de la infección por SARS-CoV-2 [79 ] . 

La diferencia entre la proteína pico del SARS-CoV-2 circulante (en la población) y la proteína pico (ya sea generada por la inyección o la infección) de la impronta inmunitaria inicial tiene implicaciones importantes para el escape inmunitario [ 77 , 80 ] y el daño mediado por el sistema inmunitario [ 81 ]. 

El escape inmunológico se demuestra en estudios de población que muestran una disminución de la eficacia de la inyección [ 82 ]. En 2021, una investigación exhaustiva reveló alteraciones fisiopatológicas consistentes después de la vacunación con inyecciones COVID-19, incluidas alteraciones de la expresión génica de las células inmunitarias [ 83 ].

3.2. Observaciones Clínicas

Aunque no existe una definición oficial para el «síndrome posterior a la inyección COVID-19», una correlación temporal entre recibir una inyección COVID-19 y el comienzo o el empeoramiento de las manifestaciones clínicas de un paciente es suficiente para hacer el diagnóstico de una inyección COVID-19. lesión inducida cuando los síntomas no se explican por otras causas concurrentes. 

Sin embargo, se debe reconocer que existe una superposición significativa entre los síntomas y las características del síndrome prolongado de COVID-19 [ 84 ] y el síndrome posterior a la inyección COVID-19 [ 85 ]. 

Sin embargo, una serie de características clínicas parecen ser distintivas del síndrome de la inyección post-COVID-19; en particular, los síntomas neurológicos graves (en particular, la neuropatía de fibras pequeñas) parecen ser más comunes después de la vacunación [ 86 ,87 , 88 ]. 

Para complicar aún más las cosas, los pacientes con COVID-19 prolongado a menudo se vacunan [ 89 ], lo que dificulta la cuestión de la definición. Desafortunadamente, solo el examen post mortem hasta la fecha puede demostrar una relación causal cuando los tejidos dañados demuestran la presencia de proteína pico y ausencia de proteína de nucleocápside (solo SARS-CoV-2) [ 90 ] .

Se desconoce la verdadera magnitud del síndrome posterior a la inyección COVID-19, ya que los datos se limitan a ensayos clínicos de corta duración. De una encuesta de personas vacunadas, aproximadamente el 1 % requirió atención médica inmediatamente después de la vacunación [ 91 ]. 

Un estudio de cohorte a nivel nacional de veteranos de EE. UU. informó reacciones adversas en el 8,5 % de los que recibieron la inyección de Pfizer y en el 7,9 % de los que recibieron la inyección de Moderna [ 92 ]. Varios factores están asociados con un mayor riesgo de eventos adversos; éstas incluyen:

• Genética: los familiares de primer grado de las personas que han sufrido una lesión por inyección parecen tener un riesgo muy alto de sufrir una lesión por vacuna. Las personas con una mutación del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) [ 93 ] y aquellas con síndromes de tipo Ehlers-Danlos pueden tener un mayor riesgo de lesión. El aumento de los niveles de homocisteína se ha relacionado con peores resultados en pacientes con COVID-19 [ 94 , 95 ]. El aumento de los niveles de homocisteína puede potenciar la lesión microvascular y las complicaciones trombóticas asociadas con la lesión de la vacuna relacionada con la proteína espiga [ 96 , 97 ].
• Carga de ARNm y cantidad de proteína pico producida: esto puede estar relacionado con lotes de inyección específicos que contienen una concentración más alta de ARNm debido a las variaciones en la calidad de fabricación, así como a la heterogeneidad dentro del vial [ 98 ] .
• Tipo y lote de inyección: se observaron variaciones en los niveles de reacciones adversas, según el fabricante de la inyecciones [ 91 ].
• Número de inyecciones administradas: el riesgo de aumento de anticuerpos (ADE) aumenta con cada exposición al virus o una inyección. También se observó una correlación inversa negativa de las dosis administradas, así como de la eficacia [ 99 ].
• Sexo: la mayoría de las personas lesionadas por inyecciones son mujeres [ 100 ], e históricamente las inyecciones tienen efectos específicos del sexo [ 101 ].
• Estado nutricional subyacente y comorbilidades: ciertas condiciones preexistentes probablemente hayan preparado al sistema inmunitario para que sea más reactivo después de la vacunación [ 102 ]. Esto incluye a aquellos con trastornos autoinmunitarios preexistentes [ 103 ].

4. Intervenciones terapéuticas

Existen varios medios no específicos para contrarrestar los efectos de la lesión prolongada por la inyección COVID-19 y posterior a la COVID-19. Estos incluyen apoyo nutricional para la regulación inmunitaria general y para la salud en general [ 104 ], así como terapias más específicas específicas de proteínas de punta.

Las fracciones terapéuticas no específicas incluyen la optimización nutricional, ya que las patologías relacionadas con la dieta, como la obesidad [ 105 ] y la diabetes tipo 2 [ 106 ], se asociaron con peores resultados de la infección por COVID-19. 

Además, la glucemia alta facilita varios pasos del ciclo de vida viral y la progresión de la infección [ 107 ], lo que motiva la reducción de la ingesta de azúcar y carbohidratos refinados, que están asociados con aumentos en el azúcar en la sangre. 

Además, la adopción de una dieta basada en plantas sin procesar se asocia con una disminución del estrés oxidativo y la inflamación [ 108] y mejores condiciones cardiovasculares. 

Estos impactos positivos se atribuyen a sus perfiles de nutrientes, que consisten en antioxidantes, vitaminas, minerales y compuestos fenólicos que contienen fitoquímicos, que pueden ejercer efectos antioxidantes, antiinflamatorios y otros efectos beneficiosos [ 109 , 110 ] .

La microbiota desempeña un papel fundamental en la inducción, el entrenamiento y la función del sistema inmunitario del huésped y, por lo tanto, da forma a las respuestas a sus desafíos [ 111 ].

 La composición del microbioma intestinal se alteró significativamente en pacientes con COVID-19 en comparación con personas sin COVID-19, independientemente de si los pacientes habían recibido medicación [ 112].

Los investigadores dijeron que los pacientes con enfermedades graves presentan niveles elevados de citoquinas inflamatorias y marcadores inflamatorios en el plasma sanguíneo. Además, dada la composición alterada de la microbiota intestinal en sujetos infectados con SARS-CoV-2, existe una participación sustancial del tracto GI durante la infección. 

Estos resultados sugieren que la composición de la microbiota intestinal está asociada con la magnitud de la respuesta inmune al COVID-19 y el daño tisular subsiguiente y, por lo tanto, podría desempeñar un papel en la regulación de la gravedad de la enfermedad. 

Los científicos también descubrieron que, debido a que un pequeño subconjunto de pacientes mostró disbiosis o desequilibrio de la microbiota intestinal, incluso 30 días después de la recuperación, esto podría ser una posible explicación de por qué algunos síntomas persisten durante un período prolongado de COVID-19 [ 113 ] .

Dada la compleja influencia de la microbiota intestinal (GM) en los efectores inmunitarios del huésped y el perfil inflamatorio posterior, la composición y la función de los GM podrían contribuir a explicar la resiliencia/fragilidad individual con respecto al COVID-19 y/o la respuesta a los tratamientos (inyecciones), que merecen más investigación [ 114 ]. 

La diversidad microbiana se puede mejorar consumiendo muchos prebióticos y probióticos, como el chucrut y el kimchi.

El diseño y el descubrimiento de los inhibidores de la proteína espiga han seguido un proceso típico de reutilización de fármacos. Dada la similitud estructural de la proteína del pico del SARS-CoV-2 con otros coronavirus [ 115 , 116 ], los compuestos que funcionan para estos podrían potencialmente reutilizarse para la inhibición del pico del SARS-CoV-2.

Por lo general, una vez que se ha identificado un posible compuesto para su reutilización, se prueba mediante un ensayo de unión a ligandos (LBA) [ 117 ]. Estos ensayos pueden proporcionar información sobre la cinética y la afinidad de unión, así como sobre las estequiometrías de unión e incluso sobre los efectos cooperativos [ 117 ].

El siguiente nivel de verificación puede ser un ensayo in vitro para la inhibición viral en cultivo celular, donde las células se infectan con un virus y los niveles virales o el título (concentración) se miden contando las placas virales [ 118 ] o midiendo el ácido nucleico viral ( NA ) niveles [ 119 ].

Las células de control se comparan con las células tratadas. Aunque el enfoque tiene limitaciones, al no considerar la dinámica de todo el cuerpo de un virus [ 120 ], puede servir como un punto de partida útil.

Los estudios in vivo son un nivel más de verificación, que muestran el impacto de la intervención en un modelo animal. Más allá de los estudios in vivo, existen estudios clínicos, que suelen ser de dos tipos de diseño: ensayos observacionales y de control aleatorio (ECA) [ 121 ].

Hasta la fecha, las autoridades de salud han brindado poca o ninguna orientación sobre cómo manejar las enfermedades relacionadas con la proteína espiga, dejando el desarrollo en manos de científicos y médicos independientes. 

Con respecto al síndrome de trombocitopenia trombótica (TTS) inducido por la inyección COVID-19, una revisión de 2021 hizo sugerencias sobre el manejo, incluida la inmunoglobulina intravenosa, los anticoagulantes y el intercambio de plasma en casos graves [ 122 ] .

Estos compuestos son suplementos nutricionales y productos naturales, con algunos fármacos reutilizados ( Cuadro 1 y Cuadro 2 ). Esta lista señala la evidencia disponible sobre cada terapia y la presenta para una mayor investigación. 

Las siguientes terapias funcionan a través de diferentes mecanismos, pero nos enfocamos principalmente en aquellas proteínas que se unen directamente con la proteína espiga para mejorar la eliminación.

Aquí, resumimos estudios con diferentes niveles de evidencia para sus respectivas eficacias, desde predicciones in silico, que pueden basarse en predicciones vinculantes o asociaciones biológicas de sistemas, hasta aquellos que muestran actividad en un ensayo in vitro o libre de células, estudios in vivo, y cualquier evidencia clínica o epidemiológica.

Dadas las muchas incertidumbres en torno a la duración de la producción de proteínas pico y las variables que determinan la producción, parece sensato adoptar un enfoque preventivo, siempre que las intervenciones propuestas sean seguras. 

Aún se desconoce si es posible la recuperación total de la lesión por inyección COVID-19. Sin embargo, sugerimos enfocarse en varios procesos diferentes para reducir los síntomas asociados tanto con la lesión por vacuna como con el COVID-19 prolongado. Éstas incluyen:

• (1) Establecer un microbioma saludable
• (2) Inhibir la escisión y la unión de proteínas de punta (detener el daño continuo)
• (3) Limpiar la proteína de pico del cuerpo (limpiar los agentes dañinos)
• (4)Curar el daño causado por la proteína espiga (restaurar la homeostasis y estimular el sistema inmunológico)

Estas categorías no están claramente separadas, ya que los compuestos que se unen a la espiga pueden inactivarla al evitar que se una a ACE2, así como ayudar a eliminarla. Hay muchas vías biológicas a través de las cuales puede ocurrir un efecto dado. 

Para inhibir los efectos nocivos de la proteína espiga, es posible atacar la escisión de la furina, ya sea uniéndose directamente al sitio de escisión de la furina [ 123 , 124 , 125 ] o interfiriendo con la reacción de la serina proteasa [ 126 , 127 , 128 ] para bloquear la interacción uniéndose a ACE2 [ 129 ], regulando a la baja la expresión de ACE2 [ 130 ], inhibiendo la transición a la conformación activa de la proteína S [131 ], o unirse al RBD de la proteína de punta e inhibir alostéricamente la interacción con ACE2 [ 132 ] ( Figura 1 ). La eliminación de las proteínas de pico también se puede lograr aumentando la autofagia, que elimina las proteínas y recicla sus aminoácidos [ 133 ].

Figura 1. El proceso de escisión de la proteína espiga en las subunidades S1 y S2 y la posterior unión del dominio de unión al receptor (RBD) de S1 al receptor de la enzima convertidora de angiotensión 2 (ACE2) en las células huésped. Cada uno de los diferentes subprocesos presenta oportunidades para la interferencia en la unión de la espiga a ACE2, así como un medio potencial para tratar la patología relacionada con la proteína espiga.

4.1. Establecer un microbioma saludable

El estado del microbioma es un criterio esencial para la progresión de la infección aguda por COVID-19, la COVID-19 prolongada y el síndrome posvacunal [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ] . Los pacientes con síndrome posvacunal suelen tener una disbiosis grave con pérdida de Bifidobacterium [ 139 , 140 , 141 ].

Una dieta basada en plantas sin procesar puede mejorar los resultados en COVID-19 [ 142 , 143 , 144 ], y las personas que siguen dietas basadas en plantas, en promedio, experimentaron síntomas menos graves de COVID-19 [ 145 ].

Las fuentes dietéticas de probióticos incluyen lácteos fermentados [ 146], semillas de chía [ 147 ], glucomanano [ 148 , 149 ] y suplementos [ 150 ].La diversidad y la riqueza del microbioma se pueden mejorar a través de una dieta rica en fibra prebiótica y probióticos, particularmente alimentos fermentados, que posteriormente pueden reducir la inflamación [ 151 ].

4.2. Prevención del daño de la proteína Spike

Inhibición de la escisión de la proteína Spike

El sitio de escisión de furina en el SARS-CoV-2 se ha sugerido como una razón de su mayor infectividad en relación con el SARS-CoV [ 152 ], que tenía una tasa de mortalidad más alta, que era mucho menos infecciosa [ 153 ]. La escisión de la proteína espiga de longitud completa en las subunidades S1 y S2 es esencial para la entrada del SARS-CoV-2 en las células pulmonares humanas [ 126 , 154 , 155 , 156 ]. 

El pico de longitud completa está presente tanto en la infección por SARS-CoV-2 como en la vacunación, y es la única proteína común a la infección y vacunación por SARS-CoV-2 (es la única proteína presente en la vacunación) [ 157 ] .

La proteina pico producida por la inyección tiene una diferencia importante en comparación con la spike del SARS-CoV-2: la inclusión de dos mutaciones de prolina para estabilizar el estado previo a la fusión de la proteína pico. 

Estos están relacionados con BNT162b2 de Pfizer [ 158 ], mRNA-1273 de Moderna [ 159 ], Ad26.COV2.S de Johnson & Johnson [ 160 ] y NVAX-CoV2373 de NovaVax [ 161 ]. 

Esto se descubrió por primera vez en el contexto de MERS [ 162 ]. Aparentemente, otras vacunas codifican la proteína espiga de tipo salvaje de longitud completa, incluidas ChAdOx1 de AstraZeneca [ 163 ] y CoronaVac de SinoVac [ 164 ].

Estas mutaciones duales de prolina que aparecen en las inyecciones de ARNm estabilizan el estado previo a la fusión, aunque todavía se produce cierta escisión [ 162 , 165 , 166 ] y, curiosamente, las mutaciones producen un producto de escisión desconocido de 40 kDa, donde los productos de escisión típicos para el la proteína espiga de tipo salvaje es de 80 kDa [ 166 ]. 

Como tal, es probable que apuntar a la escisión de la proteína espiga marque la diferencia en la COVID prolongada, así como en el daño de la vacuna de las vacunas que codifican la proteína espiga de tipo salvaje de longitud completa (AstraZeneca, SinoVac y otras), aunque esto puede tener menos de un impacto en las vacunas que codifican la proteína espiga estabilizada antes de la fusión (Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson, NovaVax y otras).En particular, la escisión dirigida también se ha identificado como una modalidad terapéutica en el contexto de la COVID-19 aguda [ 167 , 168 ], que puede tener lugar a través de al menos tres vías distintas: escisión por furina, tripsina o serina proteasa transmembrana [ 167 , 168 , 169 ].

4.3. Inhibición de la unión a proteínas de pico

Uno de los mecanismos terapéuticos más directos es buscar compuestos que interrumpan la interfaz ACE2/Spike, ya sea uniendo ACE2 o Spike de forma aislada, o interrumpiendo la propia interfaz. Este problema es estérico y conformacional, para el cual la predicción computacional utilizando modelos estructurales es altamente susceptible. 

Se han realizado muchos estudios computacionales de la proteína espiga y los compuestos de unión a ACE2, y algunos de estos éxitos se han desarrollado aún más a través de LBA, estudios in vitro, estudios in vivo en modelos animales y, por último, ensayos clínicos con sujetos humanos. 

Pocos de los compuestos alcanzan la etapa final, aunque se han investigado varios con este mecanismo de acción. Los más prometedores fueron la ivermectina y la quercetina, ya que la predicción computacional mostró que se unen al pico.

De manera similar, los compuestos que se unen al receptor ACE2 también pueden competir de forma antagonista con la proteína espiga por un número limitado de sitios receptores. Por ejemplo, el medicamento para la diabetes metformina ha sido identificado como un posible agente terapéutico prolongado para la COVID-19 debido a este mecanismo de acción. La disminución del nivel de pico que se une activamente a ACE2 tiene implicaciones terapéuticas.

4.4. Proteína de pico de limpieza

Hasta ahora, hemos discutido formas de inhibir los impactos de la proteína espiga en el sistema del huésped. Es importante destacar que, para progresar más allá de esto, es necesario eliminar la proteína de pico. Esto se puede lograr a través de la regulación positiva de las vías de degradación de proteínas en el cuerpo a través de la regulación positiva de la autofagia. La autofagia se puede regular positivamente mediante el ayuno [ 170 ] y la restricción calórica [ 171 ], especialmente si se reducen las proteínas [ 172 ]. 

La autofagia en muchos casos no requiere el cese completo de la ingesta de alimentos (los protocolos están disponibles en https://COVID19criticalcare.com/treatment-protocols/ , consultado el 15 de abril de 2023). 

La disminución drástica de la ingesta de proteínas puede regular al alza las vías de autofagia [ 173], y esto se puede lograr sin dejar de comer, lo que lo hace más accesible como protocolo.

 El ayuno regular también se asoció con mejores resultados de la COVID-19 aguda [ 174 ].

La espermidina, un compuesto de polianión que se encuentra en altas concentraciones en el germen de trigo [ 175 ], puede estimular de manera potente la autofagia [ 176 ]. 

Otros factores que influyen en la autofagia son la exposición aguda al calor, como la que se experimenta en una sauna [ 177 , 178 ], el consumo de flavonoides [ 179 ], los compuestos fenólicos [ 180 , 181 ] y el café [ 182 ]. 

El resveratrol también puede inducir el ayuno, ya que actúa como un mimético de la restricción de proteínas [ 183 ], y la metformina, un medicamento para la diabetes, puede influir en la señalización de la autofagia [ 184 ]. 

Sorprendentemente, la exposición al frío, además de la exposición al calor, también aumenta la autofagia [ 185, 186 ]. El oxígeno hiperbárico [ 187 ] y la ozonoterapia [ 188 ] también pueden estimular la autofagia.

4.5. Curando el Daño

Una vez atenuado el proceso de daño, es necesario curar el daño que se ha producido. La etapa de curación requiere normalizar la respuesta inmunitaria, reducir la inflamación persistente (por ejemplo, dirigiéndose a la interleucina 6 [ 189 ]) y abordar cualquier daño agudo en los tejidos afectados, en particular el daño cardiovascular [ 69 , 70 , 71 ]. 

La reducción del daño también puede significar reducir el nivel de coagulación de la sangre si hay coagulación y reparar cualquier daño orgánico, si corresponde. La etapa de curación requiere normalizar la respuesta inmunitaria, reducir la inflamación persistente (por ejemplo, dirigiéndose a la interleucina 6 [ 189]), y atender cualquier daño agudo en cualquiera de los tejidos afectados, que, para nuestros propósitos, incluye la sangre. 

Los microcoágulos son un posible factor etiológico en la larga duración de la COVID-19 [ 190 , 191 , 192 ], así como en la lesión por la inyección de la COVID-19 [ 193 ]. La reducción del daño también puede significar reducir el nivel de coagulación de la sangre si hay coagulación y reparar cualquier daño orgánico, si corresponde. 

Se ha descubierto que las personas que padecen COVID-19 prolongado tienen una respuesta inflamatoria más alta a la infección inicial por COVID-19 que aquellas que se recuperan por completo de COVID-19 [ 194 ], por lo que se han identificado medicamentos antiinflamatorios e inmunomoduladores como posibles terapéuticos a infecciones prolongadas por COVID- 19 .

Los medicamentos anticoagulantes, como la aspirina, pueden ser útiles para aliviar las complicaciones cardiovasculares de la COVID-19 [ 195 , 196 ], ya que tienen un largo historial de uso para mejorar el flujo sanguíneo y reducir las coagulopatías [ 197 , 198 , 199 ].

Otro compuesto útil para romper los coágulos de sangre es la nattoquinasa, que es un fibrinolítico que se encuentra en la soja fermentada (especies bacterianas Bacillus subtilis var. natto ) [ 200 , 201 ]. Los experimentos han demostrado que degrada potentemente la proteína de punta o spike [ 202 , 203 ], lo cual es un beneficio adicional además de sus propiedades fibrinolíticas y anticoagulantes [ 204 ].

4.6. Terapéuticas potenciales

En la Tabla 1 , agrupamos las terapias por mecanismo y etapa (según nuestras definiciones anteriores) e incluimos información sobre sus orígenes. Nuestra categorización de fuentes se basa en la clasificación de productos naturales (NP) o fármacos (PD). Para los productos naturales, incluimos los organismos de origen más comunes en función de su nombre científico para mantener la coherencia.Los compuestos farmacéuticos con aplicabilidad plausible para el tratamiento de la COVID-19 prolongada y el síndrome posvacunal se enumeran en la Tabla 1 .Tabla 1. Compuestos farmacéuticos con mecanismos de acción plausibles contra patologías relacionadas con la proteína espiga.

Tabla 1.  Compuestos farmacéuticos con mecanismos de acción plausibles contra patologías relacionadas con la proteína espiga.

COMPUESTO	MECANISMO	REFERENCIA	ENSAYOS CLÍNICOS	RESULTADOS
ivermectina	Unión múltiple de proteína espiga	[205,206,207,208,209]
corticosteroides	Reducción de la respuesta inflamatoria	[210,211]	NCT05350774	Proxy: disminución significativa de la disnea [ 212 ]
Antihistamínicos	Inflamación reducida	[213,214,215]
Aspirina	Anticoagulante	[216]
Naltrexona de dosis baja (LDN)	inmunomodulador	[217,218]	NCT05430152 NCT04604704	Mejora significativa [ 218 ]
colchicina	Reduce la inflamación	[219,220,221]		Reducción de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular (no relacionados con COVID-19 o vacunas) [ 222 ]
metformina	Varios	[223]	NCT04510194	Una cantidad de disminución relativa del 42 % en la incidencia prolongada de COVID después del tratamiento de la infección inicial por C19 [ 224 ]

Asimismo, en la Tabla 2 se enumeran los compuestos y suplementos naturales con aplicabilidad plausible para el tratamiento del síndrome prolongado de COVID-19 y posvacunal .Tabla 2. Compuestos y suplementos naturales con mecanismos de acción plausibles contra patologías relacionadas con la proteína espiga.

Tabla 2. Compuestos y suplementos naturales con mecanismos de acción plausibles contra patologías relacionadas con la proteína espiga.

Compuesto	Mecanismo	Referencia	Ensayos clínicos	Resumen de evidencia
Vitamina D	inmunomodulador	[225]	NCT05356936	Proxy (gravedad C19) [ 226 ]
Vitamina C	Apoyo inmunológico, antioxidante.	[227]	NCT05150782	Reducción de la fatiga (no relacionada con la COVID-19 prolongada) [ 227 ] Se observó una oxigenación mejorada, una disminución de los marcadores inflamatorios y una recuperación más rápida en la infección inicial por COVID-19 (medida indirecta para la COVID-19 prolongada) [ 228 ] Mejora en síntomas generales de fatiga cuando se combina con l -arginina [ 229 ] Mejora significativa [ 230 ]
vitamina k2	inmunomodulador	[231]	NCT05356936	Evidencia indirecta (gravedad de la infección por COVID-19) [ 231 ]
N-acetilcisteína (NAC)	Antioxidante, antiinflamatorio, metabolismo celular, bloquea la interfaz S-ACE2 (IS [ 232 ])	[233,234,235,236]	NCT05371288 NCT05152849	Evidencia indirecta (gravedad de la infección por COVID-19) [ 234 ]
glutatión	Antioxidante, antiinflamatorio, metabolismo celular	[237,238,239]	NCT05371288	Proxy (gravedad de la infección por COVID-19) [ 239 , 240 ]
melatonina	Antioxidante, antiinflamatorio, metabolismo celular	[241]		Proxy (mayor tasa de recuperación, menor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos) [ 242 ]
quercetina	Interacción antiinflamatoria pico-ACE2 [ 243 , 244 ]	[243,245,246,247]		Proxy (tiempo más rápido para la prueba de PCR negativa cuando se combina con vitamina D y curcumina) [ 248 ]
emodina	Bloquea la interacción pico-ACE2 [ 249 ]	[249]
Extracto de semilla de comino negro (nigella sativa)	Antiinflamatorio	[250,251,252]
resveratrol	Antiinflamatorio, antitrombótico	[253,254,255]		Proxy (tasas más bajas de hospitalización) [ 256 ]
curcumina	Inhibe la interacción pico-ACE2, inhibe la encapsulación del virus [ 257 ], se une a las proteínas SC2 (IS) [ 258 ]	[259,260,261]	NCT05150782	Proxy (disminuye las citocinas inflamatorias) [ 261 , 262 ]
Magnesio	Apoyo nutricional multifactorial	[263,264]		Proxy (relación magnesio-calcio baja asociada con una mayor mortalidad por C19 [ 265 ], magnesio bajo asociado con un mayor riesgo de infección [ 266 ])
Zinc	Soporte nutricional	[267,268,269]	NCT04798677*	Proxy (posiblemente mejores resultados agudos de C19 [ 270 ], otro metanálisis no confirmó la eficacia [ 271 ])
Natoquinasa	Anticoagulante, degrada la espiga (IVT) [ 203 ]	[202,203]		Proxy: degrada la proteína espiga in vitro [ 203 ]
Aceite de pescado	Anticoagulante	[272,273,274]	NCT05121766	Proxy (ingresos hospitalarios y mortalidad reducidos [ 272 ])
luteolina	Disminuye la inflamación [ 275 ]	[275,276,277]	NCT05311852	Recuperación más rápida de la disfunción olfativa cuando se combina con palmitoiletanolamida ultramicronizada y entrenamiento olfativo [ 278 ]
Hierba de San Juan	Disminuir la inflamación [ 279 ]	[279,280]
Fisetina	Senolítico [ 281 ] Se une a la proteasa principal (IS) del SARS-CoV-2 [ 282 ] Se une a la proteína de punta (IS) [ 283 ]	[281,283,284]
Incienso	Se une a Furin	[285]	NCT05150782	Impacto positivo [ 286 ]
apigenina	Se une al pico de SARS-CoV-2 (IS [ 244 ]), antioxidante [ 287 ]	[288,289]
Nuez moscada	Anticoagulante	[290]
Sabio	Inhibe la replicación (IVT) [ 291 ]	[291,292]
Rutina	Se une al pico [ 293 ]	[294]	NCT05387252†
limoneno	Antiinflamatorio	[295]		Antiviral en ensayos in vitro como producto de corteza entera [ 296 ]
Algas	Inmunomodulador [ 297 ]	[298,299,300]	NCT05524532 NCT04777981
Extracto de hoja de diente de león	Bloquea la interacción S1–ACE2 (IS + IVT [ 301 ]	[301]		Proxy (reducción del dolor de garganta en combinación con otros extractos [ 302 ]
Canela	Inmunomodulador [ 303 , 304 ]	[305,306]
Extracto de cardo mariano (silimarina)	Antioxidante, antiinflamatorio [ 307 ] Protector endotelial (IVO [ 308 ]) Bloquea picos [ 308 ]	[308]		Evidencia del mecanismo, pero no del tratamiento, a partir de octubre de 2022 [ 307 ]
Andrográfico	Se une a ACE2 (IVT), reducción de la carga viral (IVT) [ 309 ]	[310,311]		Proxy (sin disminución de la gravedad de C19 [ 312 ]
prunella vulgaris	Pico de bloques [ 313 ]	[313]
Regaliz	Inmunomodulador, antiinflamatorio [ 314 ]	[315,316,317,318]		Proxy (inhibe el virus in vitro [ 319 ] )
Cardamomo	Antiinflamatorio (IVO [ 320 ]	[320]		Proxy (reduce los marcadores inflamatorios) [ 320 ]
Clavos de olor	Antitrombótico, antiinflamatorio [ 321 ], bloquea la interacción S1-ACE2 (IS, CFA) [ 322 ], estimula la autofagia [ 323 ]	[321]		Previene el deterioro cognitivo post-COVID-19 [ 324 ]
Jengibre	Desconocido			Apoderado. Reducción del período de hospitalización en la infección SC2 [ 325 ]
Ajo	Inmunomodulador [ 326 ]	[326,327,328]		Proxy (recuperación más rápida desde C19) [ 329 ]
Tomillo	Antioxidante, rico en nutrientes, antiinflamatorio [ 330 ]	[331]		Impacto positivo en los niveles de energía [ 289 ]
Propóleos	Vías de señalización ACE2 (IS [ 332 ], IVT, IVO) [ 333 , 334 ] Inmunomodulación [ 335 ]	[333,336,337]		El metanálisis revela que el propóleo y la miel probablemente podrían mejorar los síntomas clínicos de la COVID-19 y disminuir el tiempo de eliminación del virus [ 332 ]

Los ensayos clínicos se realizaron durante un largo período, a menos que se indique lo contrario. Los ensayos clínicos son para COVID-19 de larga duración, a menos que se indique lo contrario. * Respuesta inmune vacunal. † Reacciones adversas a la vacunación reacción adversa. Bajo mecanismo. ES: en silicio. TVI: in vitro. IVO: en vivo.

5. Discusión

La mejora de los síntomas y la recuperación de un gran número de personas en todo el mundo tanto de la COVID prolongada como del síndrome y las lesiones posteriores a la inyección requiere el uso de terapias integradoras no invasivas que puedan escalarse y administrarse de forma descentralizada. 

Es importante difundir este conocimiento al público lego para que pueda mitigar sus riesgos individuales y los de sus seres queridos. 

Si bien es difícil enumerar la escala real de los trastornos de la coagulación posteriores a la vacunación o a la COVID, ha habido un aumento apreciable en los incidentes cardíacos [ 29 ], los accidentes cerebrovasculares (hemorragias intercerebrales [ 338 ]) y el exceso de mortalidad no relacionada con la COVID [ 339 , 340]. 

Un aumento significativo en la mortalidad total debido a una inyección no tiene precedentes, ya que la vacuna DTP administrada en Guineau-Bissau en la década de 1980 aumentó la mortalidad infantil cuatro veces en comparación con la mortalidad no vacunada [ 341 ] .

Si bien no está clara la magnitud del impacto de la lesión o el síndrome de la inyección post-COVID-19 y del COVID-19 prolongado, es importante prepararse para las consecuencias potenciales al tener información lista para su difusión, así como realizar investigaciones sobre tratamientos prometedores. para aliviar el daño causado por la proteína espiga y otros posibles mecanismos de daño, como la integración del ADN [ 342]. 

Una limitación de este estudio es que se centra en la patología relacionada con la proteína de pico y puede dejar de lado otras posibilidades, como alergias a los componentes de la vacuna u otras etiologías de enfermedades. 

El síndrome vacunal largo COVID-19 y post-COVID-19 son trastornos multifacéticos, con manifestaciones muy variadas; como tal, el desarrollo de diagnósticos objetivos es importante en el tratamiento de pacientes. 

Las terapias discutidas en esta revisión tienen una base probatoria variable y pueden servir como puntos de partida para el desarrollo de terapias para aliviar las patologías relacionadas con la proteína espiga en los próximos años

La investigación adicional requiere la validación de los tratamientos descritos en esta revisión mediante ensayos controlados aleatorios (ECA), estudios observacionales y estudios de laboratorio del mecanismo biológico. 

Además, la integración de la investigación actual sobre los trastornos relacionados con la proteína de punta o spike es útil. Una posibilidad es la aplicación de herramientas de biología de sistemas para describir las perturbaciones de diferentes vías biológicas influenciadas por la proteína espiga. 

Cuando existe un modelo de este tipo, es posible tratar las manifestaciones agudas de la enfermedad y al mismo tiempo eliminar la proteína de punta del cuerpo.

Los gobiernos y los servicios nacionales de salud están comenzando a aceptar la magnitud de la tarea que tienen por delante. 

Esta revisión describe algunas de las terapias más prometedoras desde una perspectiva mecanicista biológica y probatoria. 

Esperamos que este artículo se utilice en la construcción de protocolos de tratamiento para estas condiciones altamente relacionadas en sus múltiples manifestaciones de enfermedad, priorizando no solo la seguridad y la eficacia, sino también el costo y la disponibilidad para un gran número de personas.

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