martes , 2 junio 2020

Desarrollo de Autismo como una enfermedad autoinmune

T lymphocytes and cytotoxic astrocyte blebs correlate across autism brains https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.25610

Marcello M. DiStasio MD, PhD Ikue Nagakura PhDMonica J. Nadler PhDMatthew P. Anderson MD, PhDFirst published:08 October 2019 https://doi.org/10.1002/ana.25610https://www.bidmc.org/research/research-by-department/neurology/laboratories/matthew-anderson-laboratory

Hace unos cuatro años, el patólogo Matthew Anderson estaba examinando el tejido cerebral postmortem de un individuo con autismo en el microscopio cuando notó algo extremadamente extraño: las células T se encontraban alrededor de un espacio estrecho entre los vasos sanguíneos y el tejido neural. Las células atravesaban de alguna manera la barrera hematoencefálica, una pared de células que separa la sangre circulante del fluido extracelular, las neuronas y otros tipos de células en el sistema nervioso central, explica Anderson, “He visto muchos cerebros así y sé que esto no es normal”. 

Pronto identificó más agrupaciones de células T, llamadas brazaletes linfocíticos, en algunos otros cerebros postmortem de personas que habían sido diagnosticadas con autismo. Poco después de eso, comenzó a detectar otra rareza en el tejido cerebral: pequeñas burbujas o ampollas. “Nunca los había visto en ningún otro tejido cerebral que haya examinado para muchas, muchas enfermedades diferentes”, dice. Anderson que comenzó a preguntarse si las características neurológicas que observaba eran específicas del autismo. 

Para probar la idea, él y sus colegas examinaron muestras de tejido cerebral postmortem de 25 personas con trastorno del espectro autista (TEA) y 30 controles de desarrollo normal. Mientras que los brazaletes linfocíticos solo aparecían esporádicamente en los cerebros de individuos neurotípicos, los brazaletes eran abundantes en la mayoría de los cerebros de individuos que habían tenido TEA. Esas mismas muestras también tenían ampollas que aparecían en los mismos lugares que los brazaletes . La tinción del tejido cerebral reveló que los brazaletes estaban llenos de una variedad de diferentes tipos de células T, mientras que las ampollas contenían fragmentos de astrocitos, células no neuronales que sostienen la estructura física del cerebro y ayudan a mantener la barrera hematoencefálica.

Leyendo la literatura y aprovechando su experiencia como patólogo, Anderson dice sobre las ampollas y lo que hacen cuando aparecen en tejidos más allá del cerebro: “por ejemplo en el cáncer, las ampollas se generan cuando las células T atacan una célula tumoral”. “Las células tumorales eliminarán piezas de la membrana superficial. . . como una forma de protegerse [a sí mismos] del ataque ”. En las muestras de cerebro de individuos con TEA, las ampollas se parecían visualmente a las ampollas creadas en respuesta a los tumores. Las ampollas cerebrales pueden formarse en respuesta a la infiltración de células T en el espacio entre los vasos sanguíneos y el tejido neural, sugiere Anderson,

Mientras tanto, los brazaletes linfocíticos son comunes en enfermedades como la polimiositis del músculo esquelético, un tipo de inflamación muscular crónica. Esa enfermedad tiene muchos rasgos de trastornos autoinmunes, en los que el cuerpo percibe y ataca partes de sí mismo como extrañas, y es una enfermedad que Anderson había visto a menudo en biopsias. “Sé cómo se ve un ataque de linfocitos T de un órgano”. Los brazaletes también se muestran en respuesta a toxinas o antígenos emitidos por un virus y causan inflamación cerebral.

Las agrupaciones de linfocitos (púrpura) en el espacio entre los vasos sanguíneos y el tejido neural son más comunes en las muestras de cerebro postmortem de personas con autismo (izquierda) que en las muestras de los controles sin autismo (derecha). (Barra de escala: 40 μm)MM DISTASIO ET AL., ANN NEUROL , 86: 885–98, 2019.

Estos brazaletes y ampollas en los cerebros post mortem de personas autistas sugiere que las células T de los individuos también estaban respondiendo a algún antígeno, ya sea una molécula considerada extraña a pesar de que fue creada por el propio cuerpo de la persona, o una viral o bacteriana, dice Anderson.  Según los nuevos datos, la mayoría de los casos inexplicables podrían haber surgido como un trastorno autoinmune o una condición inflamatoria desencadenada durante el embarazo, concluyeron Anderson y sus colegas en un artículo reciente.

“Es realmente un hallazgo muy sorprendente”, dice Dan Littman , un inmunólogo de Langone Health de la Universidad de Nueva York que no participó en el trabajo. Los resultados del equipo, señala, encajan bien con la investigación reciente en animales que muestra una conexión entre el sistema inmune y el autismo, específicamente que la interleucina-17 (IL-17), una molécula de señalización producida por las células T para ayudar a defenderse de los patógenos, puede causar roedores. para exhibir comportamientos asociados con el autismo. En 2016, Littman y sus colegas informaron que bloquear la producción de IL-17 en ratones preñados  que impidió que sus cachorros desarrollaran una condición similar al autismo. “Se podría imaginar que si las células productoras de citoquinas en el sistema nervioso central se están localizando en lugares particulares, podrían estar contribuyendo a los cambios de comportamiento”, dice Littman.

Los hallazgos también coinciden con lo poco que se ha descrito en cuanto a las características neuropatológicas del autismo en humanos, dice Anderson. Hace quince años, Carlos Pardo-Villamizar de la Universidad Johns Hopkins y sus colegas estudiaron los tejidos cerebrales postmortem y el líquido cefalorraquídeo de individuos con autismo y encontraron signos de neuroinflamación en la corteza cerebral, la sustancia blanca y el cerebelo, regiones esenciales para la percepción sensorial y para las habilidades motoras. como el equilibrio y la coordinación. El perfil transcripcional de cerebros post mortem de individuos con autismo reveló niveles elevados de ácido ribonucleico, ARN mensajeros que producen proteínas inflamatorias, y los datos más recientes respaldan la conclusión de que los cerebros de individuos con autismo están típicamente en estado inflamatorio.

Si bien el descubrimiento del equipo de Boston de la inflamación inducida por células T asociada con el autismo es notable, las ampollas de astrocitos son particularmente interesantes, señala el neurocientífico de la Universidad de Duke Staci Bilbo , que no participó en el nuevo estudio. El desarrollo de las ampollas en reacción a los brazaletes “apunta a una posible ruptura de la barrera hematoencefálica”, algo que rara vez se estudia en el autismo, dice ella. Mirar más a fondo la interacción entre los brazaletes y las ampollas podría revelar no solo cómo, sino también por qué las células T ingresan al cerebro, dando pistas sobre los orígenes del autismo en los casos impulsados ​​por la disfunción inmune. 

Anderson dice que su equipo ya ha comenzado experimentos de seguimiento, ejecutando perfiles de transcriptoma de los brazaletes y ampollas. La infiltración de células T en el espacio entre los vasos sanguíneos y el tejido neural, y la posterior generación de ampollas, “seguramente va a desencadenar la expresión de genes y proteínas únicos” en los astrocitos y “puede disociar el autismo aún más específicamente de otros condiciones”, dice. Su equipo también está mirando en los brazaletes receptores en las células T para determinar qué está provocando el agrupamiento de células inmunes. Los investigadores están estudiando todos los genes relacionados con el autismo y también con la autoinmunidad, dice Anderson. “Es un enfoque múltiple”. 

Ashley Yeager es editora asociada de  The Scientist . Envíele un correo electrónico a  ayeager@the-scientist.com . Síguela en Twitter  @AshleyJYeager .

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