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Extractado de: The role of repurposed drugs and metabolic interventions in treating cancer – Paul E. Marik, MD, FCCM, FCCP – https://imahealth.org/wp-content/uploads/2023/06/Cancer-Care-FLCCC-Dr-Paul-Marik-v2.pdf
Resumen
El estudio sugiere potenciales beneficios para la salud en el tratamiento del cáncer al usar diversos medicamentos antiparasitarios. El informe ahonda en sus mecanismos de acción específicos sobre las células cancerosas. A continuación, se detallan las ventajas de cada fármaco, tal como se especifican en el estudio.
Ivermectina
- Es un fármaco antiparasitario macrólido con datos que sugieren efectos anticancerígenos. Este medicamento frena la expansión de varios tipos de células tumorales al regular diversas vías de señalización celular.
- Se plantea que este medicamento invierte la resistencia tumoral a múltiples fármacos. Este actúa sobre múltiples objetivos moleculares, como por ejemplo el canal de cloruro, la proteína PAK1, la señalización Akt/mTOR, los receptores P2X4/P2X7 y vías como WNT/TCF, el factor SIN3, la helicasa NS3 DDX23 y los genes Nanog/Sox2/Oct4.
- Desde el punto de vista mecánico, este medicamento induce autofagia (autodestrucción celular) y apoptosis (muerte celular programada) vía mitocondrial. A su vez, bloquea el ciclo celular, frena la vía Wnt que está activa en varios tipos de cáncer y reduce proteínas de choque térmico HSP27 que apoyan oncogenes.
- Este medicamento ha mostrado su capacidad en líneas celulares y tumores de mama (incluido el cáncer de mama triple negativo), colorrectal, pulmón, estómago, cuello uterino, endometrio, melanomas, gliomas, leucemia, linfoma, osteosarcoma, entre otros.
- Este impacta en el microentorno tumoral, al disminuir células supresoras de la respuesta inmune (MDSC, Tregs) y células madre cancerosas. También, regula el gen supresor p53 y suprime señales irregulares de citoquinas pro-cáncer.
- La ivermectina es prescrita de forma extensa y tiene un perfil de seguridad reconocido. Dosis anecdóticas que son eficaces varían entre 12 y 18 mg diarios, por lo que es potencialmente sinérgica con el mebendazol.
Mebendazol, Fenbendazol, Albendazol (la familia benzimidazólica)
- Estos fármacos, que se usan de forma original contra gusanos parásitos, actúan en células cancerosas al desestabilizar microtúbulos, que son estructuras esenciales para la división celular.
- Estos medicamentos frenan la polimerización de tubulina, angiogénesis, vías de supervivencia tumoral, metaloproteinasas y proteínas de resistencia a fármacos, lo que impide la proliferación y metástasis.
- Estos frenan las células madre cancerosas, que son fundamentales para la metástasis, y modulan vías como Hedgehog (en gliomas, melanomas, cáncer colorrectal) y MAPK, así como activan vías apoptóticas.
- Además, estos interfieren con el metabolismo preferente de las células cancerosas (glucólisis y fosforilación oxidativa mitocondrial), lo que reduce la energía para la proliferación tumoral.
- El mebendazol puede cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que muestra actividad contra gliomas y fomenta la quimioterapia y radioterapia.
- Este se usa en dosis que se recomiendan de 100-200 mg diarios, con algunos informes y estudios en relación con cánceres de pulmón, colon, melanoma, glioblastoma, mama, riñón, ovario, entre otros.
- El fenbendazol ha llamado la atención pública por su uso en un caso de cáncer pulmonar metastásico con una remisión completa.
- Estos benzimidazoles también ayudan a destruir células macrofágicas asociadas al tumor, lo que altera el microambiente tumoral.
Consideraciones generales
- Pese a que estos fármacos son antiparasitarios, el estudio aclara que el cáncer no es una enfermedad parasitaria ni está causada por parásitos. Los efectos anticancerígenos se deben a vías bioquímicas específicas en células cancerosas, que son diferentes a sus mecanismos antiparasitarios clásicos.
- Hay informes y estudios clínicos que apoyan el uso de estos, pese a que la mayor parte de la evidencia proviene de estudios preclínicos y reportes de casos.
En suma, el estudio sugiere que la ivermectina tiene un mecanismo que regula la proliferación tumoral, induce autofagia y apoptosis y modula el microentorno tumoral, por lo que es útil contra varios tipos de cáncer. Por otro lado, los benzimidazoles (mebendazol, fenbendazol, albendazol) interfieren con el citoesqueleto celular, frenan vías tumorales, bloquean el metabolismo energético y pueden cruzar la barrera hematoencefálica para actuar en tumores cerebrales, además de fomentar terapias convencionales.
Ambos grupos de medicamentos muestran beneficios para la salud en el contexto del cáncer, cada uno con sus mecanismos y ventajas particulares. Estos pueden ser usados de forma sinérgica según las indicaciones clínicas que aparezcan en la literatura científica.
Dosis
En el estudio de Marik la dosis mediana de ivermectina empleada fue de 5 mg/kg (rango 2.4-40 mg/kg), equivalente aproximadamente a 0,40 mg/kg en humanos, una dosis que está por debajo del límite más alto utilizado con seguridad en humanos. Además, se menciona que en algunos modelos y casos, se ha usado hasta 1 mg/kg diario durante períodos prolongados para potenciar el efecto antitumoral.
Respecto al tiempo de uso, el estudio no especifica una duración fija claramente definida; sin embargo, habla de tratamientos prolongados en modelos experimentales y algunos casos clínicos para observar la reducción del tamaño tumoral y efecto en células cancerosas. También menciona que el mebendazol y otros benzimidazoles se usan en dosis diarias de 100-200 mg, usualmente en tratamientos continuos y prolongados, por meses, aunque sin especificar una regla única de duración.
En resumen, según el estudio
- Ivermectina: dosis mediana de 5 mg/kg (0,40 mg/kg en humanos), con uso posible de hasta 1 mg/kg diario en tratamientos prolongados.
- Mebendazol y similares: dosis de 100-200 mg diarios, en regímenes continuos de varios meses.
No se establecen protocolos estrictos de tiempo, reflejando la necesidad de mayor investigación clínica para definir duración óptima
Introducción
La ivermectina es un fármaco antiparasitario macrólido, de uso extenso en el tratamiento de diversas enfermedades parasitarias, como la oncocercosis, la elefantiasis y la sarna. Satoshi Ōmura y William C. Campbell recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015 por su descubrimiento de la eficacia de la ivermectina contra enfermedades parasitarias.
La FDA aprobó la ivermectina para su uso en humanos en 1978. Recientemente, se ha visto que la ivermectina tiene marcados efectos anticancerígenos, inhibiendo la proliferación de diversas células tumorales al regular múltiples vías de señalización.(734-736)
Vías y mecanismos anticancerígenos
En 1996, Didier et al. encontraron que la ivermectina puede revertir la resistencia tumoral a múltiples fármacos, siendo esta la primera actividad antitumoral reportada de la ivermectina.(737) Desde entonces, varios estudios han revelado que la ivermectina ejerce efectos antitumorales a través de múltiples dianas, incluyendo el canal de cloruro, la proteína PAK1, la señalización Akt/mTOR, los receptores P2X4/P2X7, la vía WNTTCF, el dominio SIN3, la helicasa NS3 DDX23 y los genes Nanog/Sox2/Oct4.(738)
Datos experimentales han mostrado que la ivermectina inhibe la proliferación de múltiples líneas celulares de cáncer de mama. (739). El mecanismo involucra la inhibición de la vía Akt/mTOR para inducir la autofagia.
Se ha visto que la ivermectina inhibe la proliferación de líneas celulares de tumores mamarios caninos al bloquear el ciclo celular relacionado con la inhibición de la vía Wnt. (740) En un estudio que examinó inhibidores de la vía Wnt, la ivermectina inhibió la proliferación de varios cánceres, incluyendo la célula de cáncer colorrectal, y promovió la apoptosis al bloquear la vía Wnt. (741)
Otros cánceres que muestran una vía Wnt activa y son inhibidos por la ivermectina incluyen carcinomas de pulmón, estómago, cuello uterino, endometrio y pulmón, así como melanomas y gliomas. (741)
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se refiere al cáncer que es negativo para el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), y es el subtipo más agresivo de cáncer de mama con el peor pronóstico. (742).
Adicionalmente, no existe un fármaco terapéutico clínicamente aplicable disponible en la actualidad. Un estudio de pesquisa de fármacos para el CMTN demostró que la ivermectina provocó el deterioro de la autorrenovación clonogénica in vitro y la inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis in vivo al bloquear el dominio de interacción SIN3.(743)
La ivermectina ejerce un efecto antitumoral a través de la vía de la autofagia. Usando los inhibidores de la autofagia cloroquina y wortmanina, o suprimiendo Bclin1 y Atg5 por siRNA para inhibir la autofagia, la actividad contra el cáncer de la ivermectina se redujo de forma drástica. (739)
La ivermectina induce la apoptosis de las células cancerosas principalmente a través de la vía mitocondrial. (734) Chen et al. vio que la ivermectina inhibió la viabilidad e indujo la apoptosis de las células de cáncer escamoso de esófago a través de una vía dependiente de la mitocondria. (744)
La proteína de choque térmico-27 (HSP27) se expresa en alta medida y apoya la expresión de oncogenes de muchos cánceres. La ivermectina inhibe la fosforilación y despolimerización de HSP27 mediada por MAPKAP2, bloqueando de este modo la señalización de supervivencia regulada por HSP27 y las interacciones cliente-oncoproteína. (745) Chen et al. vieron que la ivermectina inhibió la viabilidad e indujo la apoptosis de las células de carcinoma escamoso de esófago de una manera dependiente de la mitocondria.
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Además, Sharmeen et al. vio que la ivermectina indujo la hiperpolarización de la membrana dependiente del cloruro y la muerte celular en las células de la leucemia. (746) Li et al. evidenciaron que la ivermectina induce la autofagia no protectora al regular a la baja PAK1 y la apoptosis en las células de adenocarcinoma de pulmón.
(738) Hu et al. evidenciaron que la ivermectina aumentó la eficacia de la quimioterapia en una línea celular de osteosarcoma. (747)
La ivermectina tiene actividad contra el cáncer al incidir en el microentorno tumoral. La ivermectina disminuye MDSC y Tregs y se dirige a las CSCs (células madre cancerosas). (233, 748)
Por otro lado, la ivermectina actúa para suprimir la acción de los TAM, que de otro modo producen señales aberrantes de citoquinas que actúan para suprimir la apoptosis tumoral a través de varias vías, en particular TGF-β, y también regula al alza la expresión del gen supresor de tumores p53.
Si bien varios fármacos antiparasitarios, incluyendo la ivermectina, el mebendazol y la niclosamida, han probado tener efectos contra el cáncer, es importante reconocer que el cáncer NO es una enfermedad parasitaria como se ha sugerido en la prensa popular y por médicos equivocados.
No existen indicios de que el cáncer sea causado por o esté relacionado con alguna enfermedad parasitaria. Estos fármacos actúan a través de vías bioquímicas específicas de la célula cancerosa que son distintas de sus mecanismos de acción antiparasitarios.
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Estudios clínicos
Si bien muchos estudios in vitro han evidenciado la eficacia de la ivermectina contra diversos cánceres, la eficacia clínica reportada se limita a pequeñas series de casos. (749, 750) Sin embargo, parece que la ivermectina se prescribe ampliamente en todo el mundo para el cáncer. Además, estamos al tanto de múltiples informes anecdóticos de tumores sólidos que han mostrado una respuesta drástica a los regímenes de fármacos reutilizados que incluían la ivermectina.
Tipos de cánceres para los que la ivermectina puede ser útil
La ivermectina ha mostrado actividad in vitro contra los siguientes cánceres: mama (incluyendo TNBC), estómago, cuello uterino, esófago, endometrio, hígado, próstata, riñón y cáncer de ovario, así como colangiocarcinoma, melanomas, leucemia, linfoma y gliomas. (734)
Dosificación y precauciones
La estrategia de dosificación óptima con ivermectina no está clara. De Castro et al. reportaron el uso de 1mg/kg/día hasta por 6 meses en tres pacientes pediátricos con LMA refractaria sin efectos secundarios indeseables. (749)
Ishiguro et al. reportaron el uso de ivermectina 12 mg dos veces por semana.(750) La evidencia anecdótica sugiere que una dosis diaria de 12-18 mg puede ser eficaz (prescrita indefinidamente). Dado que la ivermectina tiene un notable historial de seguridad, el tratamiento a largo plazo con esta dosis parece seguro.
Como se ha mencionado antes, la ivermectina puede ser sinérgica con el mebendazol. Como la ivermectina no cruza la barrera hematoencefálica, es probable que sea ineficaz para los tumores cerebrales. Sumado a esto, se aconseja precaución en pacientes con alteración de la barrera hematoencefálica.
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Mebendazol/Fenbendazol/Albendazol
Vías y mecanismos anticancerígenos
Un compuesto desarrollado originalmente como tratamiento para gusanos parásitos, el mebendazol (MBZ) funciona al interrumpir fatalmente la formación de microtúbulos celulares en las células cancerosas anormales que ocurre cuando la célula está intentando dividirse.
Al igual que los otros benzimidazoles, el MBZ se une al dominio de unión a la colchicina de la tubulina y parece actuar por mecanismos tanto dependientes como independientes de p53. (751) El MBZ inhibe muchos factores implicados en las progresiones tumorales, como la polimerización de la tubulina, la angiogénesis, las vías de pro-supervivencia, las metaloproteinasas de la matriz y los transportadores de proteínas de resistencia a múltiples fármacos. (752)
El MBZ inhibe las CSCs; este mecanismo de acción es fundamental para prevenir la metástasis. (231, 752) Además, en un modelo de ratón de glioblastoma juvenil, el MBZ redujo el crecimiento e invasión de las células tumorales cuando se evaluó en condiciones in-vitro e in-vivo a través de la inhibición tanto de la glutaminólisis como de las vías de la glucólisis. (314) En este estudio, el efecto de la cetosis y el MBZ fueron sinérgicos en la inhibición del crecimiento tumoral.
El MBZ disminuye la actividad de la vía Hedgehog, que es común en los gliomas, melanomas, cánceres de pulmón, cánceres de ovario y cáncer colorrectal. (163) El MBZ inactiva Bcl-2 y activa las caspasas para promover la apoptosis en las células cancerosas y la liberación de citocromo c, que también ha mostrado desencadenar la apoptosis en las células malignas.
El benzimidazol modula la vía MAPK, que suele estar sobreactivada, cambiándola para activar la vía apoptótica, en lugar de la vía antiapoptótica; también desestabiliza los microtúbulos, proteínas estructurales necesarias para mantener la integridad de una célula durante el proceso de mitosis, entre otras funciones; también interfiere con el metabolismo dependiente de la glucólisis de las células cancerosas, del que la mayoría de los cánceres dependen preferentemente en gran medida, además de funcionar como inhibidor de la fosforilación oxidativa mitocondrial, u OXPHOS, lo que reduce la energía residual disponible a través de la vía ordinaria de producción de ATP metabólico.
El MBZ puede cruzar la barrera hematoencefálica y se ha evidenciado que ralentiza el crecimiento de los gliomas al dirigirse a las vías de señalización implicadas en la proliferación, apoptosis, invasión y migración celular, así como al hacer que las células de glioma sean más susceptibles a la quimioterapia y radioterapia convencionales. (753)
El MBZ también puede sensibilizar las células cancerosas a la terapia convencional, como los quimioterápicos y la radiación, mejorando su potencial antitumoral combinado, lo que confirma que el MBZ puede ser útil como terapéutico adyuvante combinado con la quimioterapia tradicional. (753)
Cuando se combina con quimioterapia en dosis bajas, también existen indicios de que estos fármacos ayudan a destruir las células macrófagas asociadas al tumor que pueden ayudar a mantener un entorno favorable para que el cáncer prospere.
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Estudios clínicos
El uso de benzimidazoles en el cáncer se limita a unos pocos reportes de casos (754, 755) y a una pequeña serie de casos. (756) El mebendazol es un componente del cóctel de múltiples fármacos utilizado en el estudio METRICS.(267)
El uso de benzimidazoles, y en particular el fenbendazol, ha atraído mucha atención como fármaco reutilizado para el cáncer debido a la experiencia reportada de Joe Tippens. (154) En 2016, Tippens fue diagnosticado con cáncer de pulmón no microcítico con extensa enfermedad metastásica. Por consejo de un amigo veterinario, tomó Fenbendazol junto con nanocurcumina, y tres meses después de comenzar con estos fármacos su PET scan estaba completamente limpio. Permanece vivo y libre de enfermedad hasta el presente; sin embargo, algunas preguntas rodean su aparente cura.
Tipos de cánceres para los que el mebendazol puede ser útil
Una amplia variedad de cánceres, incluyendo el cáncer de pulmón no microcítico, el adrenocortical, el colorrectal, el melanoma quimiorresistente, el glioblastoma multiforme, el de colon, la leucemia, el osteosarcoma/sarcoma de tejidos blandos, el sarcoma mieloide agudo, el de mama (ductal invasivo ER+), el de riñón y el carcinoma de ovario, han demostrado ser sensibles a los benzimidazoles, incluyendo el MBZ. (260, 751-753, 757-766)
Dosificación y precauciones
Sugerimos mebendazol 100-200 mg/día. El costo del mebendazol en los EE.UU. se disparó una vez que se vio que este fármaco tenía actividad contra el cáncer (¿555 dólares por una sola tableta de 100 mg?). Sin embargo, el mebendazol está disponible en farmacias internacionales (India) y locales de compuestos por entre 25c y 2 dólares por una tableta de 100 mg. La ivermectina puede ser considerada una alternativa si el mebendazol no está disponible. Sin embargo, es factible que ambos fármacos combinados tengan una actividad contra el cáncer aditiva o sinérgica.
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