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Debido a que las vacunas de ARNm se basan en ARN sintético, representan una desviación significativa de otras tecnologías de vacunas de base biológica. El virólogo, el Dr. Luc Montagnier (que ganó el Premio Nobel en 2008 por su descubrimiento del VIH) y otros científicos incluso disputan la etiqueta de “vacuna”, argumentando que estos productos representan una nueva forma de terapia génica . Es discutible si un programa de aprobación acelerado es apropiado para una tecnología de vacuna completamente nueva que, esencialmente, está destinada a convertir las células del cuerpo en fábricas de producción de proteínas virales.. El profesor Montagnier, que se opone al uso de vacunas de ARNm en humanos, declaró “El genoma humano contiene del 7% al 9% de secuencias de retrovirus endógenos. Algunas de estas secuencias codifican la transcripción inversa de ARN en ADN. Por lo tanto, es posible que el ARNm de la proteína de pico de la vacuna pueda ser absorbido por células humanas, transcrito de forma inversa e integrado como un gen humano en estas células. Este podría ser un evento beneficioso que proteja al huésped humano de una mayor infección por coronavirus o podría inducir un efecto deletéreo a largo plazo como el cáncer. Incluso si las pruebas con animales mostraran protección, nadie podría predecir los efectos patológicos a largo plazo en una población humana y debería aplicarse el principio de precaución «.
La transparencia y la rendición de cuentas son ingredientes esenciales en el proceso de políticas públicas, que ayudan a generar confianza pública y promover una toma de decisiones sensata. Hay una preocupación general por la falta de transparencia y la cronología abreviada que rige con las vacunas experimentales COVID-19 actualmente en desarrollo. Es poco realista, poner a una vacuna como única forma de poner fin a la crisis de COVID.
Sin tener que proporcionar «los datos completos para respaldar sus afirmaciones «, los ejecutivos de Pfizer y Moderna «han ganado cantidades significativas de dinero con sus primeros anuncios del éxito [de la vacuna]».
Tanto Pfizer como Moderna han presentado solicitudes de autorización de uso de emergencia (EUA) para sus vacunas, y Moderna también ha dirigido una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos. El Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC) de la FDA se reunirá el 10 de diciembre para revisar la solicitud de Pfizer y especulan que la FDA podría autorizar la vacuna de la compañía a mediados de diciembre. VRBPAC también aparentemente se está apresurando a revisar la vacuna de Moderna el 17 de diciembre .
¿Cómo explicará la FDA las conclusiones potencialmente sesgadas sobre la eficacia de la vacuna COVID-19?
Tanto Pfizer como Moderna emitieron comunicados de prensa en los que citaban pruebas preliminares de que sus vacunas COVID-19 tienen una eficacia del 95% para prevenir los síntomas de la infección leve por coronavirus; confían en estos primeros resultados para obtener la autorización de uso de emergencia de la FDA. Sin embargo, la confianza de los ensayos clínicos en las pruebas de PCR para determinar el estado de infección por SARS-CoV-2 de los participantes del estudio plantea preguntas importantes. Esto llevó al Dr. Sin Hang Lee, experto en diagnóstico de renombre mundial, fundador del Laboratorio de Diagnóstico Molecular Milford, con sede en Connecticut, a presentar una petición de Suspensión de Acción Administrativa.con la FDA (Docket No. FDA-2020-P-2225) el 25 de noviembre. La petición se centra en el estudio de Pfizer pero es igualmente relevante para el estudio de Moderna. En la petición, el Dr. Lee afirma que el diseño del estudio de Pfizer es «inadecuado para evaluar con precisión la eficacia» y solicita a la FDA que realice una revisión de eficacia más apropiada antes de proceder a una determinación de autorización de uso de emergencia (EUA), afirmando que las pruebas de PCR, propensas a generar una alta tasa de falsos positivos: no sirven como evidencia principal de infección por SARS-CoV-2 en los participantes del ensayo. Como explica el Dr. Lee, «un mayor número de resultados falsos positivos en los participantes que recibieron placebo aumentará artificialmente la eficacia de la vacuna». Sostiene que es «absolutamente necesario» que todos los resultados positivos de las pruebas se verifiquen mediante la secuenciación de ADN estándar.
Ninguno de los ensayos clínicos tiene el objetivo principal de evaluar si las vacunas previenen resultados graves
Los criterios de valoración preespecificados que forman la base de las conclusiones preliminares de Pfizer y Moderna sobre la eficacia (los criterios de valoración sobre los que descansa la decisión potencialmente trascendental de la FDA de otorgar EUA) se centran en una diferencia trivial en la sintomatología de COVID-19 entre un pequeño subconjunto de 164 o menos ensayos de participantes en los grupos vacunados y de control. A finales de octubre, el Dr. Peter Doshi, editor asociado de British Medical Journal (BMJ), reconocido internacionalmente, quien también es profesor de la Universidad de Maryland, escribió en el BMJ, «El mundo ha apostado mucho por las vacunas como solución a la pandemia, pero los ensayos no se centran en responder las preguntas que muchos podrían asumir». El Dr. Doshi continuó: «Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción en cualquier resultado grave, como ingresos hospitalarios, uso de cuidados intensivos o muertes». Según el Dr. Doshi, el director médico de Moderna es muy consciente de esta deficiencia de diseño, ya que explicó que para capturar criterios de valoración como la hospitalización o la muerte, los ensayos tendrían que ser » 10 veces más grandes » y durar un período de tiempo mucho más largo. . El científico y ex profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, el Dr. William A. Haseltine, está de acuerdo que el enfoque limitado de los ensayos en síntomas leves similares a los de un resfriado hace que los protocolos del estudio estén «lejos de ser adecuados»; El Dr. Haseltine ha argumentado que los ensayos parecen «destinados a superar la barrera más baja para hacer posible la autorización», la aprobación de la vacuna.
Los expertos en la reunión VRBPAC de finales de octubre hicieron comentarios similares sobre las limitaciones de usar una infección leve como criterio de valoración principal. Al señalar que podría haber «información limitada y, en algunos casos, ninguna información sobre algunos de los criterios de valoración secundarios» (como una enfermedad más grave), un panelista afirmó que «esto sería particularmente cierto en el caso de una EUA temprana» (p. .100). Otro asistente señaló que una vacuna podría ser “eficaz para evitar casos leves, pero en realidad [hace] muy poco para abordar lo que realmente nos importa, que son las enfermedades graves y las muertes” (p. 308). Un tercer participante señaló el punto crítico de que «muchos de los grupos en riesgo de enfermedad grave no responden bien a las vacunas en primer lugar» (págs. 346-347).
La tecnología Messenger RNA se ha enfrentado anteriormente a importantes obstáculos de seguridad; ¿Qué evidencia puede compartir la FDA con el público que respalde la seguridad a corto y largo plazo de las vacunas de ARNm?
Hasta hace muy poco, la preocupación por la inestabilidad del ARNm obstaculizaba los esfuerzos para desarrollar vacunas de ARNm. Las aparentes soluciones tecnológicas para superar estos desafíos, incluidos los sistemas portadores de nanopartículas y en el caso de la vacuna Pfizer, la congelación extrema, siguen sin probarse. Hasta donde sabemos, Pfizer no ha proporcionado información detallada sobre las razones de los requisitos sin precedentes de congelación de -70 grados Celsius, de su vacuna de ARNm , que especifican que las neveras portátiles solo se pueden abrir brevemente dos veces al día, deben reponer su hielo seco cada cinco días. y que la vacuna solo se puede almacenar a temperatura del refrigerador durante 24 horas. ¿Por qué las condiciones de almacenamiento de la vacuna Pfizer son tan diferentes de las de la vacuna de ARNm de Moderna, que aparentemente se puede refrigerar por 30 dias ? A muchos miembros del público y de la comunidad científica les gustaría saber más sobre la estabilidad y seguridad en el mundo real de las dos vacunas.
Muchos Efectos Secundarios
Al hablar de la vacuna de Pfizer, el profesor Allan Cheng, director de salud interino en el estado australiano de Victoria, describe la seguridad como una «clave desconocida» y caracteriza a las vacunas de ARNm como » bastante reactogénicas » y propensas a «muchos efectos secundarios». Durante los ensayos de fase II / III, el 50% de los participantes de Pfizer de entre 18 y 55 años experimentaron eventos adversos sistémicos dentro de un mes de su segunda dosis de vacuna, al igual que el 100% de los que recibieron dos dosis de la vacuna de Moderna.
Las vacunas de ARN mensajero no funcionarán sin un mecanismo de administración integrado que permita que el ARNm ingrese al citoplasma de una célula. La solución elegida por Moderna y Pfizer es utilizar sistemas portadores de nanopartículas lipídicas (LNP). Los dos fabricantes de vacunas de ARNm están utilizando LNP para «encapsular las construcciones de ARNm para protegerlas de la degradación y promover la absorción celular», además de aprovechar lo que los científicos de vacunas describen como » propiedades adyuvantes inherentes » de las LNP . Sin embargo, las formulaciones de LNP en ambas vacunas COVID-19 están PEGiladas, lo que significa que las nanopartículas de la vacuna están recubiertas con el polímero polietilenglicol (PEG) sintético, no degradable y controvertido . PEG es un alérgeno potencialasí como un carcinógeno sospechoso . El prospecto corporativo de Moderna de 2018 reconoce que «no puede haber garantía de que nuestros LNP no tendrán efectos no deseados», incluidas reacciones que «podrían conducir a eventos adversos importantes».
¿Cómo evaluará la FDA los posibles riesgos de cebado patógeno y mejora dependiente de anticuerpos?
Aunque Pfizer y Moderna han realizado algunos ensayos con animales experimentales junto con sus ensayos clínicos en humanos, ninguna de las empresas ha publicado ningún dato que aborde la posibilidad de cebado patógeno. En individuos vacunados contra el virus SARS-CoV-2, el cebado patógeno podría potencialmente desencadenar autoinmunidad contra proteínas críticas del sistema inmunológico humano como resultado de las similitudes moleculares entre los componentes proteicos del SARS-CoV-2 y los componentes proteicos humanos (epítopos). Un documento de 2020 sobre cebado patógeno analiza estos riesgos y señala que «Todos los epítopos inmunogénicos del SARS-CoV-2 tienen similitud con las proteínas humanas excepto uno». El autor del artículo advierte, «Estos epítopos deben excluirse de las vacunas en desarrollo para minimizar la autoinmunidad debido al riesgo de cebado patógeno».
Otro tema, aún no discutido por Pfizer y Moderna, se refiere al potencial de mejora dependiente de anticuerpos (ADE), un fenómeno documentado en humanos , primates no humanos y hurones en relación con los coronavirus relacionados con el SARS y el MERS. En la ADE, las vacunas pueden hacer que los anticuerpos idiopáticos actúen como un caballo de Troya para los virus salvajes. En el caso de las personas que reciben la vacuna COVID-19, el ADE no solo podría terminar mejorando la gravedad de la enfermedad, sino que también podría provocar daños en los órganos. Es preocupante que los ensayos de la vacuna COVID-19 no estén diseñados para detectar ADE. No se sabe qué proporción de la población de los EE. UU. Podría sufrir un cebado patógeno o ADE después de recibir una vacuna COVID-19, pero el estimadoDe 15 a 24 millones de estadounidenses que ya padecen una enfermedad autoinmune podrían ser particularmente susceptibles. Los CDC han indicado que las personas con afecciones médicas de alto riesgo, las personas excluidas de los ensayos de Fase I, son uno de los grupos propuestos para la vacunación temprana.
¿Cuáles son los planes de la FDA para garantizar la transparencia de los datos que describen las tasas y los tipos de eventos adversos, incluida la información sobre subgrupos susceptibles? ¿Y cómo planea la FDA monitorear los eventos adversos y los resultados de salud a largo plazo una vez que los ensayos clínicos no estén cegados y las vacunas se ofrezcan a los del grupo de placebo?
El Programa Nacional de Compensación por Lesiones por Vacunas ha otorgado más de $ 4.4 mil millones por lesiones y muertes por vacunas desde 1990. Estos premios, junto con la literatura científica, el Sistema de Notificación de Eventos Adversos a las Vacunas (VAERS) y los datos recopilados en los prospectos de las vacunas , todos ilustran que Las vacunas provocan multitud de lesiones graves, muchas de las cuales tienen un largo horizonte de diagnóstico. Desafortunadamente, es poco probable que afecciones como alergias, enfermedades autoinmunes, problemas del desarrollo neurológico y cánceres sean detectables dentro de las breves ventanas de seguimiento de los ensayos clínicos. La espantosamente baja tasa de notificación de lesiones por vacunas (se estima que el 1%, según investigadores de Harvard) también sugiere que, sin un acceso completamente transparente a los datos y la información, es probable que pocos receptores de vacunas o proveedores de atención médica conecten los puntos entre la vacunación y los eventos adversos posteriores.
Los resultados impredecibles que pueden surgir de la vacunación contra el coronavirus en toda la población son una inquietante desconocida. Aunque la FDA a menudo requiere que los medicamentos continúen con el monitoreo activo de las lesiones durante un máximo de cinco años, el protocolo de fase 3 aprobado por Pfizer exige que la empresa recopile información «activamente» sobre los eventos adversos y los eventos adversos graves solo hasta el segundo mes, el punto en el que La FDA podría decidir otorgar EUA. Aunque el protocolo establece que los investigadores también recopilarán datos de eventos adversos graves “aproximadamente 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio”, implica que se basará en informes voluntarios en lugar de “activos” de estas lesiones y enfermedades. Además, a partir de los 24 meses (después de la última visita de seguimiento), los investigadores de Pfizer ya no estarán «obligados» a prestar atención a los eventos adversos.
Tras el cierre de sus estudios, o incluso antes, tanto Pfizer como Moderna han indicado que planean ofrecer su vacuna a todos los miembros del grupo placebo . Este esquema tendrá el efecto obvio de borrar las oportunidades de comparaciones a largo plazo y hacer invisibles y negables las futuras lesiones por vacunas. Los funcionarios de la industria y la salud argumentan que tomarán esta acción «por razones éticas», y afirman que no sería ético negar a los miembros del grupo placebo la ventaja de una vacuna aprobada. Sin embargo, también sería muy poco ético darles a millones de estadounidenses una vacuna con posibles efectos adversos a largo plazo que no se han investigado, caracterizado y documentado adecuadamente.
¿Cómo evaluará la FDA la seguridad de las vacunas en diferentes grupos de edad, incluidos los ancianos y los niños?
En un comunicado de prensa reciente , Pfizer declaró que el 45% de los participantes en la parte estadounidense de sus ensayos clínicos de vacunas tenían entre 56 y 85 años. Esta agrupación de adultos en edad laboral y personas mayores dificultará la evaluación de afirmaciones posteriores. sobre la seguridad y eficacia de la vacuna COVID-19 específicamente en los ancianos. Esto es preocupante, dado que los adultos mayores en las poblaciones de hogares de ancianos y de vida asistida son uno de los grupos propuestos para la vacunación en la fase temprana. Las personas mayores y el público en general tienen derecho a una transparencia total con respecto al número de personas mayores, desglosadas por rangos de edad más pequeños y condiciones de salud subyacentes, que participaron en los ensayos clínicos y las tasas de infección y eventos adversos experimentados por los participantes del ensayo. Los datos publicados hasta la fecha en los ensayos de fase I y II de ambas vacunas ( Pfizer y Moderna ) incluyeron solo 22 adultos mayores blancos sanos que viven en la comunidad (el mayor tenía 74 años); ninguno de ellos era representativo de la población anciana frágil en centros de atención a largo plazo. Casi dos de cada cinco residentes de hogares de ancianos tienen más de 85 años(39%), y el ensayo de fase III de Pfizer excluyó a las personas que tenían más de 85 años. Muchas comorbilidades encontradas en ancianos frágiles también los habrían excluido de los dos ensayos de fase III. El conocido fenómeno de inmunosenescencia —la “desregulación y deterioro del sistema inmunológico relacionados con la edad” – está relacionado con respuestas deficientes a las vacunas en los adultos mayores. Nadie, y especialmente las personas mayores, podrá tomar decisiones informadas sobre el riesgo y el beneficio sin acceso a la información completa y a los datos de los ensayos clínicos.
En la reunión de expertos del 22 de octubre convocada por VRBPAC, los participantes expresaron cautela sobre la administración de vacunas COVID-19 a los niños, argumentando que los riesgos podrían superar los beneficios. El investigador líder de los NIH, el Dr. Luigi Notarangelo, fue más allá, al afirmar francamente que las vacunas contra el coronavirus «no deberían considerarse para su uso» en niños «en este momento» y agregó que la evidencia presentada en la reunión había sido insuficiente para responder preguntas urgentes sobre la seguridad en los niños. (pág. 337). Aunque la FDA exige que las instituciones que prueban medicamentos y productos biológicos en niños tengan un plan pediátrico, a principios de noviembre, el investigador principal que lideró los ensayos de vacunas de Pfizer en niños de 12 a 17 años hizo la poco reconfortante revelación a la revista TIME.que «El plan puede ser simplemente ‘No tenemos un plan'», afirmando que la regla «es indulgente hasta el punto de no ser una regla en absoluto». De manera desconcertante, estos comentarios, que uno espera sean una caracterización errónea de la voluntad de la FDA de ejercer la supervisión pediátrica, parecen haber tenido la intención de tranquilizar a los padres que se preguntan si deben inscribir a sus hijos en los ensayos.
¿Cómo se ganará la confianza del público la FDA?
Si bien todas las vacunas requieren la debida deliberación sobre la seguridad y la eficacia, el desarrollo acelerado de las vacunas candidatas y la naturaleza experimental de las tecnologías de ARNm nunca antes aprobadas en las que se basan claramente plantean aún más preguntas de lo habitual. El hecho de que las minorías raciales / étnicas estén desproporcionadamente representadas entre los grupos seleccionados para la vacunación en la fase temprana (incluidos los trabajadores de atención médica esencial y las personas con afecciones médicas de alto riesgo) también ha suscitado preocupaciones. Los grupos focales indican que las comunidades de color no quieren ser «las primeras en la fila», son reacias a ser «conejillos de indias» y «quieren ver algunos datos»; Los expertos en vacunas admiten que los niveles extremadamente bajos de confianza de los grupos étnicos minoritarios en la seguridad de las vacunas están «bastante arraigados en la realidad histórica».
Existen diferencias significativas entre el proceso estándar de aprobación de medicamentos y productos biológicos de la FDA y el proceso de EUA acelerado; como reconocen los familiarizados con los procedimientos de desarrollo de fármacos, un EUA «no es un criterio de valoración aceptado para el desarrollo de productos». Por lo tanto, le instamos a que se tome todo el tiempo necesario para evaluar cuidadosamente toda la gama de incógnitas relacionadas con las vacunas Pfizer y Moderna. Las eventuales decisiones de la FDA sobre estas vacunas tendrán importantes implicaciones no solo para 328 millones de estadounidenses, sino potencialmente para miles de millones en todo el mundo.
El principio de precaución: implicaciones para la salud pública https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-91112002000500001
