Datos de la Agencia Europea de Medicamentos sobre la inestabilidad del ARNm en las inyecciones C0 V¡D

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n627 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n627

Los documentos filtrados muestran que algunos lotes comerciales tempranos de la vacuna c0v¡d de Pfizer-BioNTech tenían niveles más bajos de lo esperado de ARNm intacto.

Mientras realizaba su análisis de la vacuna Pfizer-BioNTech covid-19 en diciembre, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue víctima de un ciberataque. 1 Más de 40 megabytes de información clasificada de la revisión de la agencia se publicaron en la web, y varios periodistas, incluido el BMJ, y académicos de todo el mundo recibieron copias de las filtraciones. La EMA dice que está llevando a cabo una investigación criminal.

El BMJ ha revisado los documentos, que muestran que los reguladores tenían grandes preocupaciones sobre cantidades inesperadamente bajas de ARNm intacto en lotes de la vacuna desarrollada para producción comercial.

Los científicos de la EMA encargados de garantizar la calidad de fabricación (los aspectos químicos, de fabricación y de control de la presentación de Pfizer a la EMA) estaban preocupados por las «especies de ARNm truncado y modificado presentes en el producto terminado». Entre los muchos archivos filtrados a The BMJ , un correo electrónico fechado el 23 de noviembre por un funcionario de alto rango de la EMA describió una serie de problemas. En resumen, la fabricación comercial no producía vacunas con las especificaciones esperadas y los reguladores no estaban seguros de las implicaciones. 

Se identificó “una diferencia significativa en el porcentaje de integridad del ARN / especies truncadas” entre los lotes clínicos y los lotes comerciales propuestos, de alrededor del 78% al 55%. Se desconocía la causa raíz y el impacto de esta pérdida de la integridad del ARN en la seguridad y eficacia de la vacuna «aún no se había definido», decía un correo electrónico.

Finalmente, el 21 de diciembre, EMA autorizó la vacuna de Pfizer-BioNTech. El informe de evaluación pública de la agencia, un documento técnico publicado en su sitio web, señaló que «la calidad de este medicamento, presentado en el contexto de emergencia de la pandemia actual (covid-19), se considera suficientemente coherente y aceptable». 2

No está claro cómo se satisfizo las preocupaciones de la agencia. Según uno de los correos electrónicos filtrados con fecha del 25 de noviembre, las noticias positivas provenían de una fuente no revelada en los EE. UU.: «Los últimos lotes indican que el% de ARN intacto está de vuelta en alrededor del 70-75%, lo que nos deja cautelosamente optimistas de que los datos adicionales podrían abordar el problema ”, decía el correo electrónico.

Fallas sin aclarar

Tampoco está claro si los eventos de noviembre constituyen una falla cercana en la fabricación comercial de vacunas de ARNm.

EMA dice que la información filtrada fue parcialmente manipulada, explicando en un comunicado que «si bien los correos electrónicos individuales son auténticos, se seleccionaron y agregaron datos de diferentes usuarios, se crearon capturas de pantalla de múltiples carpetas y buzones de correo, y se agregaron títulos adicionales». 3

Pero los documentos ofrecen a la comunidad médica en general la oportunidad de reflexionar sobre las complejidades de la garantía de calidad de las nuevas vacunas de ARNm, que incluyen todo, desde la cuantificación e integridad del ARNm y los lípidos portadores hasta la medición de la distribución de tamaños de partículas y la eficiencia de encapsulación. De particular preocupación es la inestabilidad del ARN, una de las variables más importantes relevantes para todas las vacunas de ARNm que hasta ahora ha recibido escasa atención en la comunidad clínica. Es un tema relevante no solo para la vacuna de Pfizer-BioNTech, sino también para las producidas por Moderna, CureVac y otros, 4 así como para una vacuna de ARNm de “segunda generación” que el Imperial College de Londres está buscando . 5

La inestabilidad del ARN es uno de los mayores obstáculos para los investigadores que desarrollan vacunas basadas en ácidos nucleicos.

La inestabilidad del ARN es uno de los mayores obstáculos para los investigadores que desarrollan vacunas basadas en ácidos nucleicos. Es la razón principal de los estrictos requisitos de la cadena de frío de la tecnología y se ha abordado encapsulando el ARNm en nanopartículas de lípidos (recuadro al final).

“La molécula de ARNm completa e intacta es esencial para su potencia como vacuna”, escribió el profesor de biofarmacéutica Daan JA Crommelin y sus colegas en un artículo de revisión en The Journal of Pharmaceutical Sciences a fines del año pasado. «Incluso una reacción de degradación menor, en cualquier lugar a lo largo de una cadena de ARNm, puede ralentizar o detener gravemente el rendimiento de traducción adecuado de esa cadena y, por lo tanto, provocar la expresión incompleta del antígeno diana». 6

Crommelin y sus colegas señalan que aún no se ha desarrollado una guía reguladora específica para las vacunas basadas en ARNm, y los intentos del BMJ de aclarar los estándares actuales no tuvieron éxito.

Transparencia y confidencialidad

El BMJ preguntó a Pfizer, Moderna y CureVac, así como a varios reguladores, qué porcentaje de integridad del ARNm consideran aceptable para las vacunas contra el covid-19. Ninguno ofreció detalles.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, el regulador de medicamentos del Reino Unido, reconoció la falta de un porcentaje específico de integridad del ARN, pero se negó a proporcionar más detalles. «Los criterios de aceptación del límite de especificación son comercialmente confidenciales», dijo la agencia en un correo electrónico.

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ordenó a The BMJ que leyera sus documentos de orientación 7 8 y su revisión de la vacuna de Pfizer, 9 pero ninguno de ellos especifica el porcentaje de ARN que requiere la agencia. Cuando se le pidió que comentara, el regulador señaló a Pfizer: «la información que busca y que no se aborda en el Memorando de revisión de la FDA debe dirigirse a Pfizer».

En correspondencia posterior, la FDA, la EMA y el Departamento de Salud de Canadá del gobierno canadiense declararon que la información específica relacionada con los criterios de aceptabilidad es confidencial.

Sin embargo, la EMA reconoció que la eficacia de la vacuna depende de la presencia de cantidades adecuadas de ARNm intacto. En el caso de los lotes comerciales que primero dieron la alarma, la agencia le dijo a The BMJ que los niveles de ARNm truncado «y las cantidades de una proteína potencial producida por el ARNm truncado serían demasiado bajas para constituir un riesgo de seguridad». EMA no comentó cómo el ARNm truncado podría afectar la eficacia. El problema se abordó satisfactoriamente, subrayó la agencia, cuando el fabricante proporcionó más información.

Health Canada le dijo a The BMJ que Pfizer había realizado investigaciones sobre la causa principal de la integridad reducida en los lotes de vacunas comerciales, y “se realizaron cambios en sus procesos para garantizar que la integridad se mejorara y se alineara con lo que se vio en los lotes de ensayos clínicos . » Health Canada dijo que las tres agencias determinaron posteriormente que «no había ninguna preocupación con la integridad del ARN o cualquier otra especificación del producto».

La correspondencia en los documentos filtrados sugiere que la FDA, Health Canada y EMA se alinearon en especificaciones clínicamente calificadas de porcentaje de integridad del ARNm. Health Canada ha confirmado a The BMJ que los reguladores «han trabajado juntos para alinear esos requisitos», pero todas las agencias se negaron a compartir con The BMJ cualquier detalle específico debido a que dicha información era comercialmente sensible.

Pfizer también se negó a comentar sobre el porcentaje de integridad del ARNm al que apunta, ni abordará preguntas sobre la causa del inesperadamente bajo porcentaje de integridad del ARNm en ciertos lotes, dejando abierta la pregunta de si podría volver a suceder. Pfizer enfatizó: “Cada lote de vacunas es probado por el laboratorio oficial de control de medicamentos, el Instituto Paul Ehrlich en Alemania, antes del lanzamiento del producto final. Como resultado, la calidad de todas las dosis de vacunas que se comercializan en Europa se ha sometido a doble prueba para garantizar el cumplimiento de las especificaciones acordadas con las autoridades reguladoras ”.

El director de asuntos corporativos de Moderna, Ray Jordan, se negó a responder a ninguna de las preguntas de The BMJ , afirmando: «En este punto, Moderna no ofrecerá comentarios adicionales sobre estos temas».

CureVac, cuya vacuna de ARNm se presentó para la «revisión continua» de la EMA en febrero, 10 le dijo a The BMJ que «es demasiado pronto para dar detalles».

La escasez de información puede reflejar la falta de certeza, incluso entre los reguladores, sobre cómo evaluar plenamente la evidencia de esta nueva tecnología. El profesor Crommelin le dijo a The BMJ que, «para productos pequeños y de bajo peso molecular, la integridad del ingrediente farmacéutico activo suele ser cercana al 100%».

¿Pero para las vacunas de ARNm? «La experiencia con la integridad del ARNm es limitada».

Nanopartículas de lípidos: ¿adónde van y qué hacen?

Concebida hace tres décadas, la terapéutica basada en ARN 11 ha inspirado durante mucho tiempo la imaginación por su potencial teórico para transformar las células del cuerpo en «una fábrica de medicamentos a pedido». 12 Pero a pesar de la fuerte inversión de la industria biotecnológica, esta teoría se vio constantemente obstaculizada por la fragilidad del ARNm.

A lo largo de los años, los investigadores intentaron resolver la inestabilidad intrínseca encapsulando ARNm en nanoportadores hechos de polímeros, lípidos o materiales inorgánicos. Las nanopartículas lipídicas (LNP) fueron elegidas por Moderna, Pfizer-BioNTech, CureVac e Imperial College London para sus vacunas covid-19. Esto ha atraído la atención de especialistas en el campo de la biotecnología farmacéutica, algunos de los cuales han expresado su preocupación por nuevas incógnitas.

En una respuesta rápida publicada en bmj.com, JW Ulm, un especialista en terapia génica que ha publicado sobre la orientación tisular de vectores terapéuticos, 13 expresó su preocupación sobre la biodistribución de los LNP: “En la actualidad, se ha informado relativamente poco sobre la localización tisular de los LNP utilizados para encapsular el ARN mensajero que codifica la proteína de pico del SARS-CoV-2, y es vital tener información más específica sobre el lugar exacto en el que se dirigen las nanopartículas liposomales después de la inyección «. 14

Se desconoce que las preocupaciones de Ulm podrían tener implicaciones para la seguridad de las vacunas.

Los estudios farmacocinéticos, con confirmación de laboratorio independiente, son esenciales para determinar la citotoxicidad potencial y la toxicidad macroscópica, especialmente dada la probabilidad de inyecciones de refuerzo durante meses o años, ya que los patrones de tráfico de tejidos de la carga útil de la vacuna de ARNm determinarán qué células y tejidos mueren. por células T citotóxicas en cada ronda «. Dada la variación en las formulaciones de LNP, no está claro qué tan relevantes son los experimentos con animales previos para responder a esta pregunta.

Los reguladores y fabricantes contactados por The BMJ para este artículo no quisieron abordar ninguna de las preguntas planteadas por Ulm.

ver mas:

Inyecciones contra C0V¡D contaminadas faltas de control

Peligros de nanoparticulas en vacunas contra coronavirus de Pfizer y Moderna

Referencias

1. ↵Agencia Europea de Medicamentos. Ciberataque a la Agencia Europea de Medicamentos (nota de prensa).  2020.  https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-european-medicines-agency
2. ↵Agencia Europea de Medicamentos. Informe público europeo de evaluación (EPAR) 2020.  https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
3. ↵Agencia Europea de Medicamentos. Ciberataque a EMA — actualización 6. (comunicado de prensa). 2021.  https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-ema-update-6
4. ↵Organización Mundial de la Salud. El panorama de la vacuna candidata a covid-19. 2021. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
5. ↵Cormier Z. Llegan las vacunas covid de segunda generación. Scientific American 2021. https://www.scientificamerican.com/article/the-second-generation-covid-vaccines-are-coming/
6. ↵ Crommelin DJA , Anchordoquy TJ , Volkin DB , Jiskoot W , Mastrobattista E. Abordar la fría realidad de la estabilidad de la vacuna de ARNm . J Pharm Sci 2021 ; 110 : 997 – 1001 . doi: 10.1016 / j.xphs.2020.12.006 pmid: 33321139  CrossRefPubMedGoogle Académico
7. ↵Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Desarrollo y licenciamiento de vacunas para prevenir covid-19 / Orientación para la industria. 2020. https://www.fda.gov/media/139638/download
8. ↵Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Autorización de uso de emergencia para vacunas para prevenir el covid-19 / Guía para la industria. 2021.  https://www.fda.gov/media/142749/download
9. ↵Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Autorización de uso de emergencia (EUA) para un memorando de revisión de producto no aprobado. 2020.  https://www.fda.gov/media/144416/download
10. ↵Agencia Europea de Medicamentos. La EMA comienza la revisión continua de la vacuna covid-19 de CureVac (CVnCoV) (comunicado de prensa). 2021. https: // www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-curevacs-covid-19-vaccine-cvncov
11. ↵ Sahin U , Karikó K , Türeci Ö. Terapéutica basada en ARNm: desarrollo de una nueva clase de fármacos . Nat Rev Drug Discov 2014 ; 13 : 759 – 80 . doi: 10.1038 / nrd4278 pmid: 25233993  Cross RefPubMedGoogle Académico
12. ↵Garde D. La historia del ARNm: cómo una idea una vez descartada se convirtió en una tecnología líder en la carrera de la vacuna covid. STAT News 2020. https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the- raza-vacuna-covid /
13. ↵ Ulm JW , Perron M,  Sodroski J , Mulligan RC. Los determinantes complejos dentro de la cápside del virus de la leucemia murina de Moloney modulan la susceptibilidad del virus a la restricción mediada por Fv1 y Ref1 . Virology 2007 ; 363 : 245 – 55 .CrossRefPubMedGoogle Académico
14. ↵Ulm JW. Respuesta rápida. Re: ¿salvarán vidas las vacunas covid-19? Los ensayos actuales no están diseñados para informarnos. BMJ 2020. https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037/rr-19