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Los científicos llaman «epigenéticos» a los cambios provocados por las vacunas de Pfizer y Moderna: ocurren alrededor del núcleo del ADN y activan genes de maneras que pueden promover el crecimiento de tumores.
La vacunación con ARNm provoca cambios a largo plazo en una parte crucial de nuestros cromosomas: cambios que antes se relacionaban con enfermedades inflamatorias y autoinmunes y cánceres como la leucemia y los tumores cerebrales.
El hallazgo se publicó la semana pasada en un artículo revisado por pares de investigadores alemanes. El descubrimiento podría ayudar a explicar las enfermedades inflamatorias posteriores a la inyección de ARNm que se presentan en algunas personas vacunadas, escribieron los investigadores.
En una discusión con revisores externos, publicada junto con el artículo, los investigadores sugirieron que es muy probable que los cambios encontrados se produzcan en las células de la médula ósea, la fuente de todas las células sanguíneas. Su hallazgo coincide con el aumento de muertes por leucemia (un cáncer de la sangre) en Japón, un país con un alto índice de vacunación
En el artículo, publicado en la revista Molecular Systems Biology el 25 de marzo, los investigadores alemanes examinaron los cambios en los cromosomas de los macrófagos en personas que habían recibido inyecciones de ARNm contra la Covid.
Los macrófagos son células inmunitarias que circulan por la sangre y atacan y destruyen invasores extraños como virus y bacterias. Los científicos encontraron alteraciones en una parte crucial del cromosoma del macrófago llamada histona.
Los genetistas comparan las histonas con tambores que envuelven cables de ADN. A diferencia del ADN mismo, las histonas no contienen información genética propiamente dicha, pero le proporcionan la estructura.
Como resultado, las histonas desempeñan un papel crucial en el procesamiento del material genético. Cuando se agrupan estrechamente, el ADN que contienen es difícil de acceder, por lo que la maquinaria celular que utiliza el ADN para producir proteínas no puede hacerlo. Cuando las histonas están más separadas, las células procesan o transcriben el ADN de forma más activa, lo que podría provocar el crecimiento tumoral.
El cambio específico que encontraron los investigadores se denomina «acetilación de la histona 3 lisina 27», abreviado como H3K27ac. Se sabe que el cambio H3K27ac se encuentra en varios tipos de cáncer y ha atraído cada vez más atención científica.
En febrero, investigadores chinos publicaron una revisión sobre este compuesto, sugiriendo que tenía un potencial emergente como diana terapéutica contra el cáncer. El artículo examinó la mutación genética y los mecanismos epigenéticos por los cuales el H3K27ac podría contribuir a diversos tipos de cáncer y futuras direcciones para el tratamiento del cáncer que podrían incluir el H3K27ac como diana terapéutica.
El otoño pasado, investigadores en Polonia ofrecieron un panorama similar . «La acetilación de histonas… regula la expresión génica y está asociada con la iniciación, el desarrollo y la progresión del cáncer», escribieron. Señalaron específicamente que la mutación H3K27ac se había encontrado en la leucemia y otros tipos de cáncer, incluyendo los gliomas , un tipo mortal de cáncer cerebral.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11507103/#B90-ijms-25-10982
En su artículo de la semana pasada, los investigadores alemanes descubrieron que las alteraciones de H3K27ac se extendían por muchas regiones cromosómicas. Además, detectaron los cambios al examinar los macrófagos varios meses después de las inyecciones, a pesar de que los macrófagos suelen morir en una o dos semanas.
“Pudimos demostrar que la vacunación con ARNm del SARS-CoV-2 establece una H3K27ac extensa y persistente en los promotores [una región específica del cromosoma que fomenta la transcripción del ADN] de macrófagos de vida corta”, escribieron en el artículo, titulado “ Memoria epigenética persistente de la vacunación con ARNm del SARS-CoV-2 en macrófagos derivados de monocitos”.
Ese hecho sugiere que podrían estar ocurriendo cambios similares en los “monocitos” de vida más larga, que producen macrófagos, escribieron los investigadores.
En el propio artículo, los investigadores evitaron sugerir que las alteraciones de las histonas impulsadas por el ARNm también podrían ocurrir en una parte aún más crucial del sistema inmunológico: las células madre de la médula ósea que producen monocitos y todas las demás células sanguíneas.
Pero en una discusión con un revisor que los alentó a “incluir ejemplos de reprogramación de HSC [células madre] de la médula ósea y cómo esto puede explicar [los cambios] a largo plazo”, respondieron que creían que era “muy probable” que las inyecciones de ARNm provoquen el mismo tipo de cambios en las células madre que los que habían encontrado en los macrófagos.
No está claro por qué los investigadores alemanes no mencionaron esta posibilidad en el artículo. Los autores principales y superiores no respondieron a un correo electrónico para solicitar comentarios.
La leucemia es esencialmente un cáncer de células madre, y los investigadores japoneses han encontrado un aumento estadísticamente significativo de la leucemia en Japón en 2022 y 2023. Japón dependió casi exclusivamente de las inyecciones de ARNm contra la COVID-19, y casi todos los adultos recibieron tanto el régimen inicial de dos dosis como una de refuerzo.
Organizando y empaquetando el ADN
Las histonas son responsables de organizar y empaquetar el ADN del núcleo celular en unidades estructurales conocidas como nucleosomas. Funcionan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN celular, compactando así considerablemente el ADN cromosómico. El complejo ADN-proteína resultante se denomina cromatina. Dos de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 forman un octámero de histonas, que envuelve aproximadamente 1,7 vueltas de ADN (aproximadamente 146 pares de bases). Un segmento de ADN enrollado alrededor de este octámero, más una secuencia de enlace (de aproximadamente 53 pares de bases), forma la unidad básica de empaquetamiento del ADN, el nucleosoma.
Las histonas pueden sufrir modificaciones postraduccionales que influyen en su interacción con las proteínas y el ADN. Las colas largas sobresalen de las histonas del nucleosoma, que pueden sufrir modificaciones covalentes. Estas incluyen la metilación (Moore et al ., 2013; Luo et al ., 2018), la acetilación (Eberharter y Becker, 2002; Gorisch et al ., 2005; Nicolas et al ., 2018), la fosforilación (Banerjee y Chakravarti, 2011; Sawicka y Seiser, 2014) y la ubiquitilación (Cao y Yan, 2012; Meas y Mao, 2015).
Las histonas hacen mucho más que simplemente proporcionar soporte estructural al ADN. Es bien sabido que las histonas están íntimamente involucradas en la regulación de la expresión génica.
Esto se logra mediante la adición de grupos metilo a los residuos de histonas por enzimas conocidas como histona metiltransferasas, o por acetilación y desacetilación de residuos de lisina dentro de la cola N-terminal que sobresale del núcleo de histona del nucleosoma (logrado por histona acetiltransferasas e histona desacetilasas).
Las combinaciones de estas modificaciones constituyen el llamado «código de histonas» (Jenuwein y Allis, 2001; Sarma y Reinberg, 2005; Bannister y Kouzarides, 2011; Rothbart y Strahl, 2014; Janssen et al ., 2017). La modificación covalente de las moléculas de histonas es dinámica, ya que las marcas se agregan y eliminan constantemente.
Como se ha afirmado en la literatura, “la naturaleza combinatoria de las modificaciones amino-terminales de las histonas revela un ‘código de histonas’ que amplía considerablemente el potencial de información del código genético” (Jenuwein y Allis, 2001).
Escritores y lectores de código
No debería sorprender que estos patrones de modificación de histonas se conozcan como el «código de histonas», ya que la combinación de modificaciones de histonas constituye un sistema de lenguaje, de forma muy similar a como el código genético constituye un sistema de lenguaje.
De hecho, la cantidad de modificaciones distintas posibles en un nucleosoma individual es enorme. Literalmente, pueden existir miles de combinaciones, incluso cuando consideramos que algunas modificaciones son mutuamente excluyentes (p. ej., una lisina no puede metilarse y acetilarse al mismo tiempo) y que otras marcas se suman como un conjunto. Las marcas pueden indicar cuándo y cómo debe expresarse un gen; o que la cromatina se ha dañado y necesita reparación; o que un tramo de cromatina se ha replicado nuevamente.
Estos códigos son leídos por una combinación de moléculas conocidas colectivamente como complejo lector de códigos (Pena et al ., 2006). Este complejo comprende una serie de módulos que reconocen una modificación específica de histona.
Cuando el complejo encuentra varias de las diferentes marcas de histonas que reconoce, se une fuertemente. Esto da como resultado combinaciones de marcas en la cromatina que atraen complejos proteicos que ejecutan la respuesta biológica apropiada.
Tras la «escritura» de una marca en uno o varios nucleosomas, la enzima «escritora de código» trabaja en conjunto con una proteína «lectora de código» presente en el mismo complejo proteico.
Esta proteína reconoce la marca y se une firmemente al nucleosoma modificado, posicionando su enzima escritora unida muy cerca del nucleosoma adyacente. De esta manera, la marca se extiende de forma «mano sobre mano» a lo largo del cromosoma (Leschziner et al ., 2007). Es probable que el complejo proteico responsable de la lectura y la escritura posea múltiples lectores y escritores, y pueda facilitar la propagación de múltiples modificaciones en el nucleosoma.
Para que este mecanismo funcione, el lector debe reconocer la marca producida por el escritor. Además, estos complejos lector-escritor suelen poseer una proteína remodeladora de la cromatina dependiente de ATP, que colabora con el lector y el escritor para descondensar o condensar la cromatina (necesaria para la expresión o el silenciamiento génico, respectivamente) a medida que el lector avanza.
Referencias:
- Bannister, A.J. and Kouzarides, T. (2011) Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Research 21(3):381-395.
- Beanerjee, T. and Chakravarti, D. (2011) A Peek into the Complex Realm of Histone Phosphorylation. Molecular and Cell Biology 31(24):4858-4873.
- Cao, J. and Yan, Q. (2012) Histone Ubiquitination and Deubiquitination in Transcription, DNA Damage Response, and Cancer. Frontiers in Oncology 2:26.
- Chung J.H., Whiteley M., Felsenfeld G. (1993) A 5′ element of the chicken beta-globin domain serves as an insulator in human erythroid cells and protects against position effect in Drosophila. Cell 74(3):505-14.
- Erberharter, A. and Becker, P.B. (2002) Histone acetylation: a switch between repressive and permissive chromatin. EMBO Reports 3(3):224-229.
- Gorisch, S.M., Wachsmuth, M., Toth, K.F., Lichter, P, and Karsten, R. (2005) Histone acetylation increases chromatin accessibility. Journal of Cell Science 118:5825-5834.
- Janssen, K.A., Sidoli, S. and Garcia, B.A. (2017) Recent Achievements in Characterizing the Histone Code and Approaches to Integrating Epigenomics and Systems Biology. Methods in Enzymology 586:359-378.
- Jenuwein, T. and Allis, C.D. (2001) Translating the Histone Code. Science 293(5532):1074-1080.
- Leschziner, A.E., Saha, A., Wittmeyer, J., Zhang, Y., Bustamante, C., Cairns, B. and Nogales, E. (2007) Conformational flexibility in the chromatin remodeler RSC observed by electron microscopy and the orthogonal tilt reconstruction method. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 104(12):4913-4918.
- Luo, C., Hajkova, P and Ecker, J.R. (2018) Dynamic DNA Methylation: In the right place at the right time. Science 361(6409):1336-1340.
- Meas and Mao (2015) Histone ubiquitylation and its roles in transcription and DNA damage response. DNA Repair (Amst) 36:36-42.
- Moore, L.D., Le, T., and Fan, G. (2013) DNA Methylation and its Basic Function. Neuropsychopharmacology 38:23-38.
- Mutskov, V.J., Farrell, C.M., Wade, P.A., Wolffe, A.P., and Felsenfeld, G. (2002) The barrier function of an insulator couples high histone acetylation levels with specific protection of promoter DNA from methylation. Genes and Development 16:1540-1554.
- Nicolas, D., Zoller, B., Suter, D.M. and Naef, F. (2018) Modulation of transcriptional burst frequency by histone acetylation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 115(27):7153-7158.
- Pena, P.V., Davrazou, F., Shi, X., Walter, K.L., Verkhusha, V.V., Gozani, O., Zhao, R., Kutateladze, T.G. (2006) Molecular mechanism of histone H3K4me3 recognition by plant homeodomain of ING2. Nature 442(7098):100-103.
- Prioleau, M.N., Nony, P., Simpson, M., and Felsenfeld, G. (1999) An insulator element and condensed chromatin region separate the chicken β-globin locus from an independently regulated erythroid-specific folate receptor gene. The EMBO Journal 18(14):4035-4048.
- Rothbart, S.B. and Strahl, B.D. (2014) Interpreting the language of histone and DNA modifications. Biochimica et Biophysica Acta 1839 (8):627-643.
- Sarma, K., and Reinberg, D. (2005) Histone variants meet their match. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6(2):139-149.
- Sawicka, A. and Seiser, C. (2014) Sensing core histone phosphorylation — A matter of perfect timing. Biochimica et Biophysica Acta 1839:711-718.
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