Inflamación del cerebro en niños con autismo

IL-37 is increased in brains of children with autism spectrum disorder and inhibits human microglia stimulated by neurotensin

Irene Tsilioni, Arti B. Patel, Harry Pantazopoulos, Sabina Berretta, Pio Conti, Susan E. Leeman, and Theoharis C. TheoharidesPNAS October 22, 2019 116 (43) 21659-21665; first published October 7, 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1906817116

• Un nuevo estudio de la Universidad de Tufts sugiere que la inflamación puede ser el «principal impulsor» en el desarrollo del trastorno del espectro autista (TEA).
• La inflamación crónica, del cerebro y el intestino, se ha reconocido desde hace mucho tiempo que desempeña un papel en el TEA, aunque las relaciones desempeñadas por cada uno siguen sin resolverse.
• ASD, junto con muchos otros trastornos autoinmunes y neurológicos asociados con la inflamación, han aumentado dramáticamente, ya que las altas tasas de vacunación han reemplazado las enfermedades infecciosas con enfermedades crónicas

Un estudio reciente del Centro Médico de la Universidad de Tufts en Boston, Massachusetts ha llegado a la conclusión de que “la inflamación puede ser el principal impulsor de autismo.”  Como se informó en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, los investigadores compararon los cerebros de 16 hombres fallecidos, niños caucásicos entre las edades de tres y 14 años. Ocho de los niños tenían trastorno del espectro autista (TEA) y ocho no. El estudio determinó que todos los niños con TEA habían aumentado los niveles de interleucina-18 (IL-18), una proteína conocida por desencadenar una respuesta inflamatoria grave.

Las áreas del cerebro más afectadas fueron la amígdala, responsable del procesamiento de emociones como el miedo, la ira y el placer; y la corteza prefrontal dorsolateral, que desempeña un papel en una serie de funciones cognitivas del cerebro, incluido el mantenimiento de la memoria, atención, modificación del comportamiento y evaluación de recompensas. El daño a esta área del cerebro puede producir un déficit en la cognición social, control de los impulsos y la integración multisensorial.

Los investigadores también encontraron mayores niveles de la proteína antiinflamatoria IL-37 en los niños con TEA en comparación con el grupo de control, aunque las diferencias no fueron tan dramáticas como las de las proteínas inflamatorias. Los investigadores declararon que «ASD no tiene una patogénesis distinta o un tratamiento efectivo. El aumento de la evidencia apoya la presencia de disfunción inmune y la inflamación en el cerebro de los niños con TEA. ”Ellos especularon que el tratamiento con fármacos que se orientan a la IL-37 puede ser un enfoque terapéutico prometedor para disminuir la cantidad de IL-18 en el cerebro.

Respuesta inmune dirigida a las células cerebrales en el autismo

En otro estudio publicado en Annals of Neurology el 8 de octubre de 2019, investigadores del Centro Médico Beth Israel Deaconess que examinan cerebros donados a Autism BrainNet, un banco de tejidos sin fines de lucro, informaron haber encontrado evidencia que sugiere que una respuesta inmune dirigida a células especializadas en el cerebro resultó en inflamación crónica en dos tercios de los cerebros autistas analizados post mortem. Los investigadores especularon que el autismo, como la esclerosis múltiple, podría ser un trastorno autoinmune que involucra una respuesta inmune anormal dirigida a las células cerebrales. Al explicar el propósito de su estudio, los investigadores dijeron:

El trastorno del espectro autista (TEA) afecta a 1 de cada 59 niños todavía, excepto por causas genéticas raras, la etiología en la mayoría de los TEA sigue siendo desconocida. En el cerebro con TEA, la citocina inflamatoria y el perfil de transcripción muestran una mayor expresión de genes que codifican mediadores de la respuesta inmune innata. Evaluamos el tejido cerebral post mortem en busca de células inmunes adaptativas y daños citotóxicos mediados por células inmunes que podrían impulsar esta respuesta inmune innata en el cerebro ASD (Autism spectrum disorder) .

Llegaron a la conclusión de que:

De acuerdo con la lesión mediada por células inmunes multifocales en las barreras perivasculares del LCR-cerebro, un subconjunto de vasos de sustancia blanca ha aumentado el espacio perivascular (con contornos irregulares) y colágeno en ASD en comparación con los cerebros de control. La patología de la barrera cerebral del LCR también es evidente en las superficies ependimarias pial y ventricular de la corteza cerebral en ASD … Estos hallazgos sugieren que la inmunidad celular desregulada daña los astrocitos en los focos a lo largo de la barrera cerebral CSF en ASD.

La inflamación crónica es un sello distintivo de ASD reconocido desde hace mucho tiempo

El concepto de que la inflamación crónica es una de las características de autism spectrum disorder (ASD) no es nuevo. En 2013, la Revista de la neuroinflamación publicó un artículo afirma que, “aumento de la evidencia indica que la inflamación del cerebro está implicada en la patogénesis de las enfermedades neuropsiquiátricas”, incluyendo TEA.  Tras señalar que muchos niños con regresión ASD «en alrededor de 3 años de edad, a menudo después de un evento específico, como reacción a la vacunación, infección, trauma, exposiciones tóxicas o estrés», los autores de ese artículo continúan desmostrando la creciente evidencia de disfunción / inflamación inmune en ASD y detallan múltiples marcadores de inflamación en el cerebro y líquido cefalorraquídeo de niños con TEA.

Otra evidencia del vínculo entre la inflamación crónica y el TEA se presenta en un estudio colaborativo entre Johns Hopkins y la Universidad de Alabama que se publicó en 2014.   Los investigadores que realizaron ese estudio cuestionaron si la inflamación cerebral era una «causa raíz» o una «corriente abajo» consecuencia «de ASD. Observaron que en los cerebros autistas las células microgliales, «que controlan el cerebro en busca de patógenos y otras amenazas … parecían activarse perpetuamente, con sus genes para las respuestas de inflamación activadas».

La inflamación intestinal y cerebral van de la mano

Más recientemente, los científicos han informado de que, “A pesar de las precisas fisiopatología subyacente ASD no están claros, la evidencia creciente apoya un papel para la neuroinflamación mal regulada.”  Tomando nota de que la investigación sobre el papel desempeñado por la inflamación de los TEA se extiende también a la interacción potencial entre el intestino y el cerebro:

El eje intestino-cerebro que involucra la conversación cruzada microbiana-inmune-neuronal es también un área creciente de investigación de neuroinflamación. Una mayor comprensión de estas interacciones en condiciones patológicas / fisiológicas y la identificación de anormalidades consistentes en el perfil inmune pueden conducir a medidas de diagnóstico y tratamientos más confiables en ASD.

La relación entre la inflamación intestinal y el TEA ha sido reconocida por mucho tiempo. Según un estudio reciente a gran escala, los niños con TEA tienen un 67 por ciento más de probabilidades de ser diagnosticados con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) que sus compañeros sin TEA. Esos investigadores sugieren que las variables genéticas y trastornos en microbioma intestinal podría ser un factor común en ambas TEA y la EII, y llegaron a la conclusión de que la posibilidad de que ambos trastornos comparten la exploración bases biológicas méritos.

Descubrir las conexiones precisas entre la inflamación crónica y el desarrollo de ASD es un desafío, pero una gran cantidad de datos respaldan que la inflamación es un jugador importante. Múltiples factores pueden conducir a la inflamación del cerebro y el intestino.

La inflamación cerebral puede estar relacionada con la encefalitis después de la vacunación, la placenta defectuosa o la respuesta inmune materna a la infección, la barrera hematoencefálica inmadura, el parto prematuro y las toxinas ambientales. La inflamación del intestino puede ser causada por un desequilibrio en el microbioma causado por factores como el parto por cesárea o un microbioma materno anormal, fórmula infantil o alimentos procesados, entre muchos otros.

La inflamación del cerebro inducida por la vacuna y el autismo se informaron por primera vez en 1985

La asociación entre la vacunación y el autismo fue reportada por primera vez por el historiador médico Harris L. Coulter y Barbara Loe Fisher, cofundadora del Centro Nacional de Información sobre Vacunas, en su libro de 1985 DPT: A Shot in the Dark (Harcourt Brace Jovanovich). Entre las descripciones del historial de casos de lesiones y muerte por la vacuna DPT se encuentran casos de niños sanos que sufrieron inflamación cerebral y daño cerebral después de las vacunas DPT y fueron diagnosticados con autismo.

En el año 2000, Loe Fisher escribió un informe especial para el boletín The Vaccine Reaction publicado por el Centro Nacional de Información sobre Vacunas (NVIC). Ella dijo:

La incidencia del autismo, como la de las dificultades de aprendizaje, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el asma, la diabetes, la artritis, el síndrome de fatiga crónica, la enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos autoinmunes y neurológicos, ha aumentado dramáticamente en los EE. UU. Y otros países tecnológicamente avanzados. , mientras que las altas tasas de vacunación han provocado que la incidencia de enfermedades infecciosas infantiles disminuya tan dramáticamente en estos países. En lugar de epidemias de enfermedades infecciosas, ahora hay epidemias de enfermedades crónicas.

En 2008, Loe Fisher publicó Vacunas, autismo e inflamación crónica: la nueva epidemia, que proporcionó un análisis y un resumen de los estudios en la literatura médica que documentan las complicaciones de las enfermedades infecciosas y las vacunas que producen inflamación crónica en el cuerpo. Ella observó:

Una revisión de más de un siglo de literatura médica revela una amplia evidencia de que la disfunción del sistema inmunológico y neurológico causada por enfermedades infecciosas a menudo es idéntica a la disfunción del sistema inmunológico y neurológico causada por las vacunas creadas con los mismos virus y bacterias. Una interacción huésped / enfermedad o huésped / vacuna causa inflamación, que es aguda al principio, y se vuelve crónica en lugar de resolverse y dejar al huésped con buena salud. En ambos casos, el resultado final es una inflamación no resuelta que conduce a una disfunción cerebral mediada por el sistema inmune de diversos grados de gravedad, que es el mismo perfil que muchos han observado en niños con trastornos del espectro autista.

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    Fig. 6. Diagrammatic representation of the proposed
    interactions and sites of action of IL-37. Increased expression
    of IL-18 and IL-18R indicates inflammation in the amygdala and dorsolateral prefrontal cortex. Neurotensin released in these areas or entering the brain through the BBB stimulates microglia primarily in
    the amygdala through activation of the NTR3/sortilin receptor. Activated microglia now exhibit abnormal synaptic pruning and secrete IL-1β and CXCL8, which contribute to focal inflammation resulting in direct neuronal damage and disrupted neuronal connectivity that contribute to the symptoms of ASD. IL-37 is increased in these brain areas in an effort to inhibit the
    release of the proinflammatory molecules thus providing
    a potential treatment option for ASD.
    
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