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Los reguladores del Reino Unido aprobaron en noviembre 16 de 2023 una terapia que utiliza la tecnología de edición de genes CRISPR para tratar dos trastornos sanguíneos. Los reguladores federales estadounidenses están a punto de aprobar ese mismo tratamiento en diciembre. Mientras tanto, la empresa estadounidense detrás de otra tecnología CRISPR, la “edición base”, informó sobre un estudio inicial en donde 2 de cada 10 sujetos sufrieron ataques cardíacos, lo que resultó en la muerte de un participante del ensayo.
La terapia exa-cel , que lleva el nombre de marca Casgevy , es la primera terapia CRISPR del mundo para humanos aprobada para su uso.
CRISPR es una tecnología de edición de genes que actúa como un par de «tijeras genéticas», que permiten a los científicos editar secciones de ADN «cortando» porciones específicas y reemplazándolas con nuevos segmentos. Anunciado por primera vez en un artículo de 2012 , CRISPR se celebra como una forma sencilla y económica de editar genes.
Sus inventores ganaron el Premio Nobel de Química en 2020. En los últimos años, las aplicaciones en la manipulación de plantas y la investigación sobre su posible uso en humanos han proliferado a medida que la tecnología sigue siendo promocionada supuestamente como una posible solución a problemas que van desde las enfermedades hasta la seguridad alimentaria y el cambio climático. .
Pero esa investigación ha sido muy controvertida y se ha publicado una larga serie de artículos que detallan los efectos no deseados de la edición de genes CRISPR , que se ha descubierto que produce muchos tipos de daños graves no deseados en el ADN .
La terapia exa-cel , que lleva el nombre de marca Casgevy está diseñada para tratar dos afecciones sanguíneas: la anemia falciforme y la beta talasemia. La anemia de células falciformes, también conocida como anemia de células falciformes, ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana o caribeña. Puede causar un dolor debilitante.
Las personas con beta talasemia, que puede causar anemia leve o grave, pueden necesitar transfusiones de sangre periódicas.
Ambas afecciones genéticas son causadas por errores en los genes de la hemoglobina, una proteína que permite que los glóbulos rojos transporten oxígeno por todo el cuerpo, y ambas afecciones pueden ser fatales.
La terapia, desarrollada por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics , fue aprobada después de un ensayo de células falciformes que siguió solo a 29 de un total de 45 participantes durante 16 meses. Veintiocho de los seguidos no tuvieron dolor después de un año, informó Nature .
En el ensayo clínico para la beta talasemia, 39 de los 42 participantes del ensayo no necesitaron una transfusión de glóbulos rojos durante al menos 12 meses después de recibir Casgevy. Por lo general, necesitan transfusiones de sangre cada tres a cinco semanas.
¿Como funciona el tratamiento?
Para ambas enfermedades, el tratamiento se administra extrayendo células madre productoras de sangre de la médula ósea del paciente y editando los genes usando CRISPR, también conocido como CRISPR/Cas9 , llamado así por la proteína utilizada para cortar el ADN.
La tecnología se dirige a un gen llamado BCL11A que normalmente altera la producción de un tipo de hemoglobina que normalmente sólo producen los fetos.
El Cas9 localiza el gen y corta las hebras de ADN para que el gen deje de funcionar. En el proceso, desencadena la producción de hemoglobina fetal, que no tiene las mismas anomalías que la hemoglobina adulta en personas con esos trastornos sanguíneos.
Antes del tratamiento, los pacientes se someten a un tratamiento intenso y arriesgado llamado » condicionamiento mieloablativo «, que prepara su cuerpo para recibir células editadas genéticamente. Las células editadas genéticamente se vuelven a infundir en el cuerpo después de editarlas. Es posible que los pacientes necesiten pasar meses en el hospital antes y después del tratamiento.
El tratamiento probablemente será muy costoso ( aproximadamente 2 millones de dólares ) a medida que entremos en la llamada “ era de curas genéticas multimillonarias y de una sola vez ”, aunque las empresas no han indicado el precio.
Riesgos
‘Sólo se necesita una célula dentro de un gran conjunto de células editadas para… causar cáncer’
Aunque la mayor parte de la cobertura de los medios celebró los nuevos tratamientos basados en CRISPR, la investigación científica ha generado preocupaciones sobre el uso de la tecnología, que puede causar daños genéticos graves.
Esto puede ocurrir, por ejemplo, cuando la célula comienza a repararse a sí misma después del corte inicial dirigido a CRISPR, independientemente de cuán «preciso» pueda ser ese corte.
Los estudios han descubierto que las ediciones CRISPR destinadas a anular la función de un gen no lo han conseguido . En cambio, han dañado los genes, provocando mutaciones desconocidas.
En otros casos, CRISPR realizó eliminaciones inesperadamente grandes , causando un daño genético mayor de lo que se pensaba anteriormente.
Michael Antoniou, Ph.D. , jefe del Grupo de Terapia y Expresión Génica del King’s College de Londres, dijeron:
“Está bien establecido que la edición de genes CRISPR/Cas9 no sólo es propensa a daños genéticos fuera del objetivo, sino también a una amplia gama de mutaciones no deseadas, incluso en el sitio de edición previsto. Esto puede afectar negativamente la función de múltiples genes, lo que puede provocar cáncer.
“Por lo tanto, es vital que los responsables de administrar la terapia de edición genética realicen análisis imparciales de todo el genoma de los pacientes tratados para detectar mutaciones del ADN potencialmente dañinas para la vida. Esto es esencial, ya que sólo se necesita una célula dentro del gran conjunto de células editadas para que falle y cause cáncer”.
Los ensayos clínicos no encontraron cáncer en ninguno de los sujetos, pero el grupo de prueba fue pequeño y los pacientes fueron seguidos durante sólo 16 meses. Vertex dijo que planea seguir a los sujetos de ensayos clínicos durante 15 años, pero dijo a los reguladores que «no veían ninguna razón para retrasar el tratamiento», informó The New York Times .
Alexis Komor, miembro del comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), señaló que siempre pueden realizarse estudios de seguridad adicionales y que no tenía sentido «esperar la perfección a expensas del progreso».
¿CRISPR para el colesterol alto? El director ejecutivo de una empresa de biotecnología que desarrolla un tratamiento espera que algún día se aplique
Un segundo tratamiento médico CRISPR fue noticia esta semana cuando investigadores informaron que 2 de cada 10 participantes sufrieron ataques cardíacos (y uno de ellos murió) en el primer ensayo en humanos que utilizó una técnica derivada de CRISPR conocida como «edición de bases» para reducir el colesterol.
Sin embargo, el estudio, presentado en una reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón el domingo pasado, está siendo aclamado como «una posible prueba de concepto histórica » por NPR y por mostrar » resultados prometedores » por la Naturaleza y como un «avance» por la Ciencia porque redujo La cantidad de lipoproteínas de baja densidad (LDL), o “colesterol malo” en la sangre de los participantes supervivientes del ensayo, aumentó hasta en un 55%.
La FDA concedió la aprobación a Verve Therapeutics , la empresa de biotecnología detrás del tratamiento, para inscribir a pacientes estadounidenses para participar en la siguiente fase del estudio sin cambios en el protocolo del fármaco.
Los inversores fueron más cautelosos. El precio de las acciones de la empresa cayó un 37% en las operaciones previas a la comercialización tras la presentación de los resultados de su prueba.
El tratamiento reescribe el código genético dentro del cuerpo mediante el uso de una transfusión de sangre para administrar un editor de base diseñado para desactivar una proteína hepática que regula el LDL.
Verve informó los resultados provisionales de un ensayo de fase 1b para el tratamiento, realizado en el Reino Unido y Nueva Zelanda, en su sitio web y en la reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón y anunció que continuará el ensayo el próximo año en los EE. UU.
“Esta tecnología se promociona como “ súper precisa ”, pero no es exacta, según John Fagan, Ph.D. , científico jefe y director ejecutivo del laboratorio independiente sin fines de lucro Health Research Institute .
Fagan dijo :
“La ‘edición genética’ está ‘dirigida’ en el sentido de que puede programarse para realizar cambios específicos en el ADN, pero, junto con las ediciones genéticas previstas, a menudo ocurren efectos no deseados ‘fuera del objetivo’, que pueden ser perjudiciales para la salud e incluso para la supervivencia”.
Verve realizó su ensayo en personas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH), una enfermedad genética que causa niveles altos de LDL desde el nacimiento. Pero Verve espera que el tratamiento sea utilizado como una alternativa única al uso diario de estatinas por decenas de millones de personas diagnosticadas con colesterol alto .
El director ejecutivo de Verve, Sekar Kathiresan, dijo a Science que esperaba que algún día se pudiera administrar a los adultos mayores en general para protegerse de las enfermedades. “En el futuro, tal vez cumplas 50 años y esto es lo que obtendrás y prolongará tu vida”, dijo Kathiresan. «Esa es la visión definitiva».
Pero Fagan dijo que, dados los graves riesgos para la salud asociados con esta tecnología, no había justificación para tal propuesta.
«Esos métodos sólo deberían utilizarse como último recurso», afirmó.
Las tecnologías basadas en CRISPR se están acelerando «con arrogancia peligrosa»
El ensayo de Verve es el primero en utilizar un tratamiento de edición de bases en humanos.
CRISPR normalmente funciona cortando ambas hebras de ADN y permitiendo que las células reparen la rotura. Los editores de bases, desarrollados en 2016 por el laboratorio de David Liu en la Universidad de Harvard y el Broad Institute , utilizan la tecnología CRISPR para alterar bases individuales en el código genético sin romper ambas cadenas de ADN, un proceso que, según los desarrolladores, es más preciso.
Aunque algunas terapias genéticas CRISPR se han probado directamente en el cuerpo humano, la edición de bases no. La primera prueba de edición de bases en humanos a principios de este año eliminó células del cuerpo de una niña con leucemia , las editó en un laboratorio y luego las devolvió a su cuerpo.
Esta terapia inyecta a las personas directamente el tratamiento, que está diseñado para desactivar permanentemente un gen en el hígado llamado PCSK9 , que controla el colesterol LDL. Esto puede aumentar el riesgo de sufrir un ataque cardíaco y un derrame cerebral.
Verve inscribió a 10 personas en el ensayo con HeFH, que afecta aproximadamente a tres millones de personas en EE. UU. y Europa. Los participantes tenían enfermedad coronaria y tomaban estatinas.
Science explicó cómo funciona el tratamiento:
“Su tratamiento consiste en ARN mensajero (ARNm) que instruye a las células a fabricar los componentes proteicos del editor de genes. Empaquetado en pequeñas bolas de grasa llamadas nanopartículas lipídicas (LNP), que también se utilizan en las inyecciones de ARNm contra la COVID-19 , viaja al hígado, donde una cadena de ARN adicional que también se encuentra en las partículas guía al editor de bases hacia el gen PCSK9.
«La combinación realiza un cambio de un par de bases para que las células sólo puedan producir versiones acortadas y no funcionales de la enzima».
Pero el científico J. Jay Couey, Ph.D. , dijo que tales metodologías de transfección basadas en LNP tienen una «debilidad crucial» que las hace peligrosas y que muchos expertos, incluido el Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon , Ph.D. y Byram Bridle, Ph.D. , vienen destacando desde hace años.
Couey dijo:
“Un punto en común sorprendente entre muchos de estos ejemplos de tecnología CRISPR que se está acelerando es la suposición de que las LNP pueden usarse para ‘dirigir’ estos ARNm a células particulares.
“Tenemos declaraciones del inventor de la tecnología LNP, Pieter Cullis , admitiendo libremente que no pueden dirigir las LNP a un tejido en particular.
“Por lo tanto, al igual que las transfecciones basadas en LNP que se denominaron «vacunas» en investigación para el SARS-CoV2, estas terapias se extenderán por todo el cuerpo a tejidos aleatorios con una serie de posibles consecuencias desconocidas a corto y largo plazo asociadas con la transfección de células aleatorias en todo el cuerpo.”
Seis de los 10 pacientes del estudio recibieron dosis subclínicas y no se informó ninguna reducción en los niveles de LDL. De los tres que recibieron una dosis alta, dos pacientes tuvieron reducciones de 39% y 48% en sus niveles de LDL, y el paciente que recibió la dosis más alta tuvo una reducción de LDL de 55% que duró seis meses.
Los participantes experimentaron síntomas similares a los de la gripe junto con un aumento temporal de las enzimas hepáticas. Un paciente del grupo de dosis subclínica murió de un ataque cardíaco cinco semanas después del tratamiento y uno que recibió una dosis clínica sufrió un ataque cardíaco al día siguiente del tratamiento pero sobrevivió.
De las dos personas que experimentaron eventos cardíacos, Verve informó que un investigador y una “junta de revisión independiente” concluyeron que la muerte no estaba relacionada con el tratamiento y que el segundo ataque cardíaco, que ocurrió el día después del tratamiento, estaba “potencialmente relacionado” con tratamiento.
Verve planea probar el tratamiento en unos 40 pacientes, pero dijo que inscribirá a «pacientes menos graves» para tratar de reducir la inscripción de pacientes que probablemente tengan lo que llamó «complicaciones no relacionadas», como ataques cardíacos y muerte.
«Lo que estamos tratando de hacer es desarrollar una forma completamente nueva de tratar las enfermedades cardíacas», dijo Kathiresan a NPR en una entrevista. “ Estamos muy emocionados . Esta es la primera evidencia de que realmente se puede reescribir una sola letra del ADN en el hígado humano y tener un efecto clínico. Así que estamos muy contentos”.
Couey ve las cosas de otra manera. «Fármacos como estos se están acelerando basándose en la nueva y muy peligrosa suposición de que se ha demostrado que el uso de LNP que transportan ARNm para transfectar a humanos sanos es seguro gracias a su uso como contramedida pandémica».
Pero ese no es el caso, dijo Couey.
“El supuesto éxito de la tecnología que recibió el Premio Nobel por las inyecciones de COVID-19, que ahora sabemos que causó una lista cada vez mayor de problemas sin proporcionar beneficios significativos para la salud, se toma como prueba de que cualquier combinación de LNP y el ARNm es básicamente seguro, a pesar de la evidencia que demuestra lo contrario”.
Y añadió: “El falso impulso se está utilizando para acelerar la terapia génica en general con una arrogancia peligrosa”.
