sábado , 25 junio 2022

El polietilenglicol (PEG) de las inyecciones K0 B1T puede causar efectos adversos graves

Polyethylene Glycol Immunogenicity: Theoretical, Clinical, and Practical Aspects of Anti-Polyethylene Glycol Antibodies https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c05922

Las nanopartículas de lípidos son un componente de las inyecciones de ARNm contra COVID-19 de Pfizer/BioNTech y Moderna, y desempeñan un papel clave en el transporte del ARNm a las células. Son liposomas que utilizan nanotecnología y se adaptan a la administración de terapias.

Las nanopartículas de lípidos tienen un efecto secundario no deseado; tienen el potencial de inducir reacciónes alérgicas. Los CDC han dado cifras estimativas pero no hay manera de saber con certeza que cantidad de personas son afectadas porque no se hacen los estudios correspondientes.

Las composiciones de las nanopartículas lipídicas son muy similares para las dos inyecciones ( Pfizer/BioNTech y Moderna ): un lípido catiónico ionizable, un lípido PEGilado, colesterol y el fosfolípido diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) como lípido auxiliar. Los científicos creen que estas reacciones están relacionadas con el componente PEG-lípido de la inyección, ya que el riesgo de sensibilización parece ser mayor con las formulaciones que contienen PEG de mayor peso molecular. Las inyecciones de ARNm contienen MW PEG2000.

El problema con el polietilenglicol (PEG) es el uso generalizado de las inyecciones de ARN del SARS-CoV-2. Quedan preguntas importantes por responder, como cuántas personas que reciben las inyecciones BNT162b o mRNA-1273 desarrollan anticuerpos contra PEG, cuánto tiempo permanecen en circulación los anticuerpos anti-PEG inducidos y si se generan respuestas de células B de memoria. Es fundamental que los médicos sean conscientes de que la seguridad y la eficacia de los medicamentos pegilados que pueden cambiar, especialmente con las inyecciones de ARN del SARS-CoV-2. Como mínimo, se pueden justificar más pruebas de anticuerpos anti-PEG antes de la administración de medicamentos pegilados. 

Fig. 1. Representación esquemática de: (A) liposoma; (B) fármacos hidrófobos e hidrófilos que encapsulan liposomas; (C) inmunoliposoma funcionalizado con ligandos dirigidos; (D) liposoma estéricamente estabilizado («stealth») funcionalizado con polímeros inertes tales como PEG.

Se necesita una comprensión clara de cuándo y cómo los anticuerpos anti-PEG afectan la eficacia y la seguridad de los medicamentos para una evaluación realista de estos polímeros utilizados en la administración de medicamentos. La depuración sanguínea acelerada, que principalmente disminuye la eficacia terapéutica, es un problema potencial para los fármacos pegilados administrados en dosis bajas porque existe una mayor probabilidad de que la concentración molar de anticuerpos anti-PEG exceda la concentración del fármaco y se puedan formar complejos inmunitarios. Por otro lado, ocurren reacciones de hipersensibilidad cuando las concentraciones de anticuerpos anti-PEG y de fármaco son relativamente altas porque se activan suficientes células inmunitarias innatas o del complemento para causar problemas de seguridad. Los medicamentos que pueden activar directamente el sistema inmunitario mueven la ventana para reducir las concentraciones de anticuerpos anti-PEG. Aunque ahora está claro que los anticuerpos anti-PEG pueden inducir reacciones de hipersensibilidad, los mecanismos en humanos siguen sin estar claros. Es importante definir las vías responsables de la inducción de hipersensibilidad a los medicamentos pegilados para desarrollar intervenciones médicas racionales y aumentar la seguridad del paciente. El papel de los anticuerpos IgE contra PEG en las reacciones alérgicas justifica una mayor investigación. (220)

las citocinas pegiladas como los interferones, que se administran en dosis de microgramos, pueden sufrir ABC causada por anticuerpos anti-PEG.  

Se debe prestar especial atención a los compuestos pegilados que pueden activar directamente las células inmunitarias innatas, como los aptámeros que se unen a los TLR, porque pueden inducir reacciones de hipersensibilidad graves en algunos pacientes con anticuerpos preexistentes contra PEG. (52,202−204)

Se recomienda encarecidamente evaluar los niveles de anticuerpos anti-PEG en voluntarios o pacientes antes de iniciar los ensayos clínicos de medicamentos pegilados para garantizar la seguridad del paciente y minimizar la posibilidad de fracaso del estudio.

La encapsulación de moléculas de ADN o ARN no modificadas, puede generar fuertes respuestas de anticuerpos contra PEG.

Resumen

El polietilenglicol (PEG) es un polímero simple hidrofílico flexible que se une físicamente a péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, liposomas y nanopartículas para reducir la eliminación renal, bloquear los sitios de unión de anticuerpos y proteínas y mejorar la vida media y la eficacia de los tratamientos terapéuticos. moléculas. Algunas personas ingenuas tienen anticuerpos preexistentes que pueden unirse al PEG, y algunos compuestos modificados con PEG inducen anticuerpos adicionales contra el PEG, lo que puede afectar negativamente la eficacia y la seguridad del fármaco. Aquí proporcionamos un marco para comprender mejor la inmunogenicidad de PEG y cómo los anticuerpos contra PEG afectan a las nanopartículas y fármacos pegilados. El análisis de los estudios publicados revela reglas para predecir la depuración sanguínea acelerada de medicamentos pegilados y liposomas terapéuticos. Estudios experimentales de unión de anticuerpos anti-PEG a diferentes formas, También se proporcionan tamaños y estados de inmovilización de PEG. El uso generalizado de las vacunas de ARN del SARS-CoV-2 que incorporan PEG en nanopartículas lipídicas hace que la comprensión de los posibles efectos de los anticuerpos anti-PEG en los medicamentos pegilados sea aún más crítica.

Palabras clave: vacunas de ARN del SARS-CoV-2; eliminación acelerada de sangre; anticuerpos anti-PEG; inmunidad humoral; inmunogenicidad; liposomas; pegilación; polietilenglicol; anticuerpos preexistentes; antígeno tipo 2 independiente del timo (TI-2).

La administración de algunos medicamentos pegilados da como resultado la generación de anticuerpos que se unen específicamente al PEG y reducen la eficacia del tratamiento o provocan reacciones adversas a los medicamentos.(5−8)La creciente comprensión de que los anticuerpos anti-PEG pueden tener un impacto clínico se refleja en el llamado de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para la medición de las respuestas de anticuerpos anti-PEG en nuevos medicamentos que incorporan moléculas de PEG.(9)Muchas personas normales también tienen anticuerpos preexistentes contra PEG en su circulación, probablemente debido al uso generalizado de PEG en muchos productos cosméticos y para el cuidado de la salud.(10)

 En este estudio examinaron la literatura y se basaron en la experiencia personal durante los últimos 20 años sobre la creación de anticuerpos monoclonales anti-PEG,(17) desarrollar ensayos de anticuerpos anti-PEG,(18−20) ensayar y descubrir marcadores genéticos para anticuerpos anti-PEG, (21,22) investigar los efectos de los anticuerpos anti-PEG en medicamentos pegilados, (17,23−25) y la creación de receptores anti-PEG recombinantes y moléculas dirigidas (26−34) proporcionar un marco para comprender qué hace que los medicamentos pegilados sean inmunogénicos, cómo los anticuerpos anti-PEG afectan la eficacia y la seguridad de los medicamentos pegilados y cierta experiencia sobre cómo se comportan los anticuerpos anti-PEG en la práctica.

Imunogénico: Sustancia capaz de inducir una respuesta inmunitaria específica y de reaccionar con las moléculas generadas durante dicha respuesta. Los tres requisitos principales de la inmunogenicidad son los siguientes: ser reconocido como extraño al organismo, tener un elevado peso molecular y presentar un grado mínimo de complejidad bioquímica.

Anticuerpos preexistentes contra PEG

Muchas personas que nunca han tomado medicamentos pegilados tienen anticuerpos anti-PEG en la circulación. Los primeros estudios que utilizaron la hemaglutinación de glóbulos rojos modificados con PEG encontraron que entre el 0,2 % y el 25 % de los donantes normales tenían anticuerpos específicos contra el PEG en su plasma. (39,40) Estudios posteriores verificaron la presencia de anticuerpos anti-PEG preexistentes.

Un estudio de asociación de todo el genoma encontró que la presencia de anticuerpos IgM anti-PEG preexistentes está asociada con un segmento variable específico del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, lo que sugiere que algunas personas pueden tener anticuerpos naturales que se unen a PEG o son más sensibles a exposición casual a PEG.(22)La exposición casual a compuestos de PEG presentes en productos farmacéuticos, cosméticos y para el cuidado de la salud puede inducir anticuerpos anti-PEG,(46)que puede ser promovido por respuestas inflamatorias en sitios de abrasión dérmica e inflamación.(10,47)

A diferencia de las proteínas humanas, los productos terapéuticos pegilados derivados de fuentes no humanas pueden generar respuestas de anticuerpos sólidas a PEG porque las células T FH están presentes y pueden activarse mediante péptidos derivados de la proteína terapéutica. Los ejemplos destacados incluyen pegaspargasa, pegloticasa y pegvaliasa.

Nanopartículas lipídicas e inyecciones contra el SARS-CoV-2

Las nanopartículas que encapsulan ADN o ARN pueden generar fuertes respuestas de anticuerpos anti-PEG. Los lipoplejos recubiertos con PEG que contenían ADN plasmídico con motivos CpG indujeron una fuerte producción de citoquinas y respuestas anti-PEG IgM en ratones.(146)

Las respuestas de anticuerpos anti-PEG se redujeron considerablemente en ratones que carecían de MyD88 (una proteína adaptadora que vincula la señalización de TLR con funciones efectoras aguas abajo) o TLR9 (que reconoce el ADN no metilado con motivos CpG), lo que concuerda con una respuesta de anticuerpos TI-2.(146)

Los liposomas pegilados que encapsulan oligonucleótidos generan mayores respuestas de anticuerpos anti-PEG en ratones en comparación con los liposomas pegilados vacíos, incluso para los nucleótidos que no tienen motivos CpG inmunoestimuladores.(109)

La encapsulación de moléculas de ADN y ARN puede facilitar la endocitosis y producir una inmunogenicidad diferencial en comparación con los oligonucleótidos libres.

Depuración de sangre acelerada

La depuración sanguínea acelerada Accelerated blood clearance (ABC) de los compuestos pegilados se ha documentado ampliamente tanto en modelos animales como en pacientes. Los anticuerpos anti-PEG se encontraron en 1999 para inducir ABC de proteínas pegiladas en ratones y en humanos en 2007 como una asociación entre la inducción de anticuerpos anti-PEG con pérdida de actividad de asparaginasa en pacientes tratados con pegaspargasa. (7,17,158) La eliminación rápida del fármaco y la pérdida de la eficacia del fármaco también ocurren en pacientes que desarrollan anticuerpos anti-PEG IgM e IgG después de recibir PEG-uricasa. (6,50,96,97) y en pacientes con fenilcetonuria que reciben múltiples inyecciones subcutáneas de pegvaliasa.(99) ABC de liposomas pegilados se informó en 2000, (159) con muchos estudios posteriores en modelos animales que confirman que la administración de liposomas pegilados vacíos puede inducir anticuerpos anti-PEG que causan ABC de liposomas pegilados administrados posteriormente. (107−109) Otras nanopartículas, incluidas las nanopartículas de PLA modificadas con PEG, las microburbujas pegiladas y los lipoplexos recubiertos con PEG, también inducen respuestas de anticuerpos anti-PEG y ABC en modelos animales. (160,161) Los modelos de ratones que imitan la presencia de anticuerpos anti-PEG preexistentes en concentraciones de anticuerpos fisiológicos relevantes muestran que los anticuerpos IgM e IgG anti-PEG producen un fuerte ABC de doxorrubicina liposomal pegilada, lo que resulta en una localización tumoral reducida y pérdida de actividad antitumoral. (23)

La eliminación de los compuestos pegilados se debe a la formación de complejos inmunitarios entre los anticuerpos anti-PEG y el compuesto pegilado, lo que provoca la activación del complemento, el depósito de los productos de la reacción del complemento en el complejo inmunitario y la fagocitosis en los macrófagos residentes (células de Kupffer) en el hígado ( Figura 8 ).(107,146,159) Los anticuerpos anti-PEG también pueden dificultar la distribución de nanopartículas pegiladas a los tejidos diana. Por ejemplo, los glucanos unidos a N presentes en los anticuerpos anti-PEG unidos a nanopartículas pegiladas interactúan con la mucina en la capa mucosa y evitan el paso a las superficies epiteliales.(162)

Reacciones hipersensibles

Las reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, después de la infusión de medicamentos pegilados están bien documentadas tanto en estudios clínicos como en animales. La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad grave y potencialmente mortal que se produce entre minutos y horas después de la exposición a un alérgeno. Los síntomas incluyen enrojecimiento, dificultad para respirar, hinchazón facial, dolores de cabeza, dolor de espalda, opresión en el pecho o la garganta, hipotermia e hipotensión e incluso la muerte.(194) Los liposomas pegilados que encapsulan los oligonucleótidos inducen anticuerpos IgM anti-PEG en ratones y provocan un shock anafiláctico tras una segunda inyección de liposomas.(109) Del mismo modo, los liposomas pegilados que encapsulan el ADN plasmídico generan fuertes respuestas de anticuerpos IgM e IgG anti-PEG en ratones, lo que provoca reacciones de hipersensibilidad que incluyen letargo, hinchazón facial, vasodilatación, dificultad para respirar y mortalidad.(195) Alrededor del 5% al ​​10% de los pacientes tratados con PLD doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) experimentan reacciones de hipersensibilidad agudas relacionadas con la infusión que son potencialmente letales.(196,197)

Las reacciones de hipersensibilidad ocurren en 8.7 a 23.5% de los niños tratados con pegaspargasa, probablemente debido a la inducción de anticuerpos anti-PEG.(199,200) Un total de 13,5% de 598 pacientes que recibieron pegaspargasa desarrollaron al menos una reacción de grado 2-4, y el 81,5% de estos pacientes tuvieron al menos una muestra positiva para anticuerpos contra pegaspargasa con 96% de anticuerpos específicos para PEG.(8) Los anticuerpos anti-PEG también pueden reaccionar de forma cruzada con formas pegiladas de asparaginasa derivadas de diferentes fuentes. Tres pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG anti-PEG y eran alérgicos a la pegaspargasa experimentaron reacciones de hipersensibilidad cuando se trataron con pegcrisantaspasa, que es una forma pegilada de asparaginasa derivada de Erwinia .(201) Ninguno de los pacientes tenía anticuerpos detectables contra la asparaginasa de Erwinia , y dos pacientes recibieron asparaginasa nativa de Erwinia sin mostrar ninguna evidencia de hipersensibilidad clínica. (8)

Tabla 1. Medicamentos de proteínas pegiladas utilizados clínicamente, si Usted usa una de estas drogas debe consultar a su médico antes de inyectarse con la inyección K0 B1T

brand namecommon namecomponentsourcetypePEG (kDa)PEG numberdiseaseyear approved
Adagenpegademaseadenosine deaminasebovineenzyme511–17severe combined immunodeficiency1990
Oncasparpegaspargasel-asparaginaseE. colienzyme569–82leukemia1994
PEG-IntronPEG interferoninterferon alfa-2bhumancytokine121hepatitis C2001
NeulastapegfilgrastimG-CSFhumancytokine201neutropenia2002
Pegasyspeginterferon alfa-2ainterferon alfa-2bhumancytokine401 (branched)hepatitis2002
Somavertpegvisomantantagonist (GHR)humanprotein54–6acromegaly2003
MirceraPEG-epoetin betaepoetin betahumanprotein301anemia2007
Cimziacertolizumabpegolanti-TNFa Fabhumanantibody401 (branched)rheumatoid arthritis2008
Krystexxapegloticaseuricaseporcineenzyme109gout2010
Sylatronpeginterferon alfa-2binterferon alfa-2bhumancytokine121melanoma2011
LonquezlipegfilgrastimG-CSFhumancytokine201neutropenia2013
Plegridypeginterferon beta-1ainterferon beta-1ahumancytokine201multiple sclerosis2014
AdynovatePEG-antihemophilic factorfactor VIIIhumanprotein201 (branched)hemophilia A2015
Rebinyncoagulation factor IXfactor IXhumanprotein401hemophilia B2017
JiviPEG-antihemophilic factorfactor VIIIhumanprotein601 (branched)hemophilia A2018
FulphiliapegfilgrastimG-CSFhumancytokine201neutropenia2018
Revcovielapegademaseadenosine deaminasebovineenzyme513severe combined immunodeficiency2018
Asparlascalaspargase pegoll-asparaginaseE. colienzyme531–39leukemia2018
Palynziqpegvaliaselyasecyanobacteriaenzyme209phenylketonuria2018
EsperoctglycoPEG-antihemophilic factorfactor VIIIhumanprotein401hemophilia A2019
ZiextenzopegfilgrastimG-CSFhumancytokine201neutropenia2019
UdenycapegfilgrastimG-CSFhumancytokine201neutropenia2019

Tabla 2. Medicamentos no proteicos pegilados usados ​​clínicamente

brand namecommon namecomponentsourcetypePEG (kDa)PEG numberdiseaseyear approved
Doxilpegylated liposomal doxorubicin (PLD)doxorubicinlipidliposome2multiplecancer1995
Macugenpegaptanibanti-VEGF aptamernucleotidenucleotide401 (branched)macular degeneration2004
Movantiknaloxegolantagonist (C34H53NO11)drugsmall molecule0.31constipation2014
Onivydeirinotecan liposomeirinotecanlipidliposome2multiplecancer2015
OnpattropatisiransiRNA in lipid NPnucleotidenanoparticle2.5multipleamyloidosis2018
Comirnatytoxinameran (BNT162b2)mRNA in lipid NPnucleotidenanoparticle2multipleCOVID-192020
Moderna COVID-19 vaccinemRNA-1273mRNA in lipid NPnucleotidenanoparticle2multipleCOVID-192020

Tabla 3. Dimensiones de las moléculas de PEG de uso común

nameMW (Da)number of ethylene oxide subunitscontour lengtha (nm)viscosity diameterb (nm)
PEG20002 0004512.52.7
PEG50005 00011431.74.5
PEG20 00020 0004551269.7
PEG30 00030 00068219012.2
PEG40 00040 00090925314.3
PEG40 000 branched40 000455 × 2126 × 214.3
PEG60 000 branched60 000682 × 2190 × 217.9

Explicación de la investigacion: Cómo el polietilenglicol (PEG) en las vacunas puede causar reacciones alérgicas. El PEG es una parte importante de las inyecciones basadas en nanopartículas lipídicas. La vacuna Moderna COVID mRNA-1273 y la vacuna Pfizer-BionTech COVID BNT162b2 contienen PEG2000 en abundancia. Revisemos por qué algunas personas están teniendo reacciones alérgicas con estas vacunas y el impacto en el sistema inmunológico del paciente para las futuras terapias PEGiladas.

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