sábado , 20 abril 2024

Autismo y glifosato

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Is Autism a PIN1 Deficiency Syndrome? A Proposed Etiological Role for Glyphosate Stephanie Seneff, Anthony M Kyriakopoulos, Greg Nigh – Autorea. 28 de marzo de 2024. DOI: 10.22541/au.171163331.10381230/v1 https://www.authorea.com/users/455597/articles/735784-is-autism-a-pin1-deficiency-syndrome-a-proposed-etiological-role-for-glyphosate

  1. Stephanie Seneff, Ph.D, Investigadora científica senior, Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge MA EE. UU.; seneff@csail.mit.edu.
  2. Anthony M Kyriakopoulos, Director y Jefe de Investigación y Desarrollo, Laboratorio de Biotecnología Nasco AD, Departamento de Investigación y Desarrollo, Sachtouri 11, 18536, Pireo, Grecia; Antkyriak@gmail.com.
  3. Greg Nigh, Oncólogo Naturópata, Immersion Health, Portland, OR 97214, EE. UU.; drnigh@immersionhealthpdx.com.

Abstracto

El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico cuya prevalencia ha aumentado dramáticamente en los Estados Unidos durante las últimas dos décadas. Se caracteriza por comportamientos estereotipados y deficiencias en la interacción y comunicación social.

En este artículo, presentamos evidencia de que el autismo puede verse como un síndrome de deficiencia de PIN1. PIN1 (Peptidilprolil cis/trans isomerasa, NIMA-Interacting 1) es una peptidilprolil cis/trans isomerasa y tiene amplias influencias en los organismos biológicos.

En términos generales, la deficiencia de PIN1 está relacionada con muchas enfermedades neurodegenerativas, mientras que la sobreexpresión de PIN1 está relacionada con el cáncer. La proteína quinasa 1 asociada a la muerte (DAPK1) inhibe fuertemente PIN1, y la hormona melatonina inhibe DAPK1.

La deficiencia de melatonina está fuertemente relacionada con el autismo. Recientemente se ha demostrado que la exposición de ratas al glifosato inhibe la síntesis de melatonina debido al aumento de la liberación de glutamato de las células gliales y al aumento de la expresión de los receptores metabotrópicos de glutamato. La inhibición de la melatonina por parte del glifosato conduce a una reducción en la disponibilidad de PIN1 en las neuronas.

En este artículo, mostramos que la deficiencia de PIN1 puede explicar muchas de las características morfológicas únicas del autismo, incluido el aumento de la densidad de la columna dendrítica, el cuerpo calloso faltante o delgado y la densidad ósea reducida.

Mostramos cómo la deficiencia de PIN1 altera el funcionamiento de potentes moléculas de señalización de alto nivel, como el factor 2 relacionado con el eritroide 2 nuclear (NRF2) y p53. La desregulación de ambas proteínas se ha relacionado con el autismo.

El agotamiento severo del glutatión en el cerebro como resultado de la exposición crónica a factores estresantes oxidativos y al glutamato extracelular conduce a la oxidación del residuo de cisteína en PIN1, inactivando la proteína y contribuyendo aún más a la deficiencia de PIN1.

La autofagia deteriorada conduce a una mayor sensibilidad de las neuronas a la ferroptosis. Finalmente, consideramos la evidencia de los posibles efectos tóxicos de las inyecciones de ARNm del SARS-CoV-2 a la luz de los defectos metabólicos en el autismo, y proponemos que los niños con autismo serían especialmente sensibles al daño de las vacunas.

Introducción

El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado principalmente por interacciones sociales deterioradas, comportamientos repetitivos y comunicaciones verbales limitadas [1]. También se asocia con un mayor riesgo de sufrir una serie de afecciones emocionales y psicológicas, como depresión, ansiedad, disforia de género, esquizofrenia, catatonia y psicosis [2].

Si bien la genética desempeña un papel en el riesgo de autismo, es probable que las exposiciones ambientales estén impulsando la epidemia. Los tóxicos ambientales inducen inflamación, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en el cerebro, lo que conduce a neuropatología [3].

Los factores de riesgo ambientales incluyen la contaminación del aire, las deficiencias nutricionales, los pesticidas, la exposición a metales tóxicos, las infecciones y los traumatismos cerebrales [3-8].

El diagnóstico temprano del autismo ha presentado un desafío importante para los médicos durante décadas [9]. En general, se reconoce que los diagnósticos de autismo se pueden dividir en dos categorías: niños diagnosticados antes de los dos años (autismo de aparición temprana) y aquellos diagnosticados después de los dos años (autismo regresivo). Existe cierta evidencia de que los niños con autismo regresivo exhiben comportamientos previos a la regresión que predicen la misma [10, 11].

Dicho esto, otro estudio demostró que casi la mitad de los casos de autismo regresivo no presentan comportamientos tan discernibles: el niño retrocede después de una fase de desarrollo previamente normal [12].

A lo largo del cuerpo principal de este artículo, describiremos en detalle los vínculos mecánicos que creemos que existen entre la exposición al glifosato y los innumerables cambios patológicos que se encuentran en el cerebro y otros sistemas de los niños con autismo.

Dejaremos de lado una discusión sobre el autismo temprano versus el autismo regresivo hasta casi el final, donde mostraremos cómo nuestro modelo de exposición de la etiología del autismo puede arrojar luz sobre el misterio en torno a la variable edad de aparición del autismo en la infancia.La prevalencia del autismo ha aumentado dramáticamente en las últimas dos décadas en los Estados Unidos, fuertemente correlacionado con el dramático aumento en el uso de glifosato, el ingrediente activo del herbicida Roundup, en los cultivos principales [13].

Si bien la correlación no prueba la causalidad, ahora existe evidencia significativa de que el glifosato causa problemas de desarrollo neurológico, lo que fortalece las correlaciones temporales. En un estudio epidemiológico, los niños que nacieron dentro de un radio de 2000 metros de una fuente agrícola de glifosato tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar autismo [14].

Si bien muchos otros factores, tanto genéticos como ambientales, contribuyen al autismo, mostraremos que el glifosato puede ser el causa más importante de la epidemia [13]. Una de las causas conocidas del autismo es la activación inmune materna (MIA) debido a una infección durante el embarazo.

Los estudios han demostrado que las anomalías de comportamiento en las crías de roedores después de un MIA son características de la esquizofrenia y el autismo [15].

Las perturbaciones de la microbiota intestinal de la madre durante el embarazo pueden inducir comportamientos similares al autismo en ratones [16]. Se ha demostrado que la exposición materna a glifosato en dosis bajas causa MIA en ratones preñados, asociado con comportamientos similares al autismo en la descendencia, a través de una mayor expresión de epóxido hidrolasa soluble (sEH) [17].

La inflamación en el cerebro regula positivamente la expresión de sEH, una enzima que oxida los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) [15]. Se ha propuesto que el tratamiento profiláctico para suprimir la expresión de sEH podría ser una opción de tratamiento beneficiosa para el autismo [17]. El cerebro humano representa sólo el 2% de la masa corporal pero consume el 20% del oxígeno.

También tiene altas cantidades de PUFA que son susceptibles al daño oxidativo a través de la peroxidación lipídica, lo que conduce a una disfunción mitocondrial [18]. Los niños naturalmente tienen niveles bajos de glutatión, y la deficiencia de glutatión es una característica común asociada con el autismo, junto con un aumento del estrés oxidativo en el cerebro [19].

Varios marcadores de estrés oxidativo, como los peróxidos lipídicos, el malondialdehído (MDA), las proteínas carbonilo y la 3-nitrotirosina, están elevados en asociación con el autismo y se correlacionan con la gravedad del autismo [20].Un estudio que comparó a niños con autismo con controles normales encontró un bloqueo significativo en la formación de cistationina asociado con una acumulación de homocisteína y niveles bajos del antioxidante esencial, el glutatión.

Un nivel bajo de metionina y S-adenosil metionina (SAMe) en la orina indica deficiencias en las vías de metilación. Un número significativo de los niños estudiados mostró deficiencias en tres vitaminas B: B6 (piridoxina), B9 (folato) y B12 (cobalamina) [21]. La conversión de homocisteína en cisteína en la vía de transulfuración depende de la piridoxina como cofactor [22].

La síntesis de metionina a partir de cisteína depende tanto del folato como de la metilcobalamina [23]. Las neuronas cultivadas están protegidas de la neurotoxicidad inducida por glutamato mediante la administración de metilcobalamina, probablemente a través de la alteración de la membrana por SAMe [24].Una vía de sulfatación alterada fue reconocida por primera vez como un factor de riesgo en el autismo en un artículo publicado por Waring y Klovrza al. en 2000 [25].

La cistationina β-sintasa convierte la homocisteína en cistationina, y este es el paso limitante de la velocidad de la vía de transsulfuración, que en última instancia produce sulfato y fosfoadenosina fosfosulfato (PAPS), el donante universal de sulfato. Tanto el ascorbato (vitamina C) como el ácido retinoico (vitamina A) son cofactores en esta vía, como lo demostró McCully en detalle en 2011 [26]. Se ha demostrado que tanto el ascorbato como el ácido retinoico tienen valor terapéutico en el tratamiento del autismo. En un estudio publicado en 2018, se encontró deficiencia de vitamina A en el 78% de los niños autistas, y la suplementación con vitamina A mejoró los síntomas del autismo [27].

En un modelo genético de autismo en ratones, el tratamiento con ácido retinoico rescató los déficits sociales [28]. En un modelo de autismo en ratones inducido por valproato, la exposición prenatal al ascorbato atenuó los efectos del valproato en las conductas autistas de los cachorros [29]. Un artículo publicado por Álvarez-Moya et al. en 2022 demostró de manera concluyente que el glifosato es genotóxico para los eritrocitos de salamandras y tilapias, así como para los linfocitos humanos. También demostraron que la suplementación con ascorbato y resveratrol (un antioxidante) reducía los efectos genotóxicos del glifosato [30].Los niños con autismo suelen tener trastornos del sueño y ritmos circadianos desregulados, lo que sugiere alteraciones en el metabolismo de la melatonina [31].

La melatonina se degrada enzimáticamente en el hígado a 6-hidroximelatonina y se excreta en la orina como 6-sulfatoximelatonina [32]. Varios estudios han demostrado que los niveles nocturnos de 6-sulfatoximelatonina se reducen significativamente en asociación con el autismo [33,34], probablemente debido a una alteración de la síntesis de melatonina en la glándula pineal. La melatonina se sintetiza en la glándula pineal a partir de la serotonina, mediante la adición de un grupo acetilo y un grupo metilo. La serotonina se deriva del aminoácido triptófano, un producto de la vía del shikimato en plantas y microbios. Se cree que el principal mecanismo de toxicidad del glifosato en las plantas es la supresión de la vía del shikimato [35,36]. Por lo tanto, es probable que el glifosato interfiera con la síntesis de triptófano por parte de los microbios intestinales. Los ratones con una mutación nula en la enzima triptófano hidroxilasa (y por lo tanto con una deficiencia grave de serotonina cerebral) mostraron múltiples rasgos característicos del autismo [37].

La S-adenosil metionina es la fuente del grupo metilo, por lo que su deficiencia probablemente también conduciría a una deficiencia de melatonina [38]. Es importante destacar que la exposición prenatal y perinatal de ratas al glifosato provocó una reducción del 43 % en los niveles séricos de melatonina medidos después de que las crías de rata habían madurado, probablemente a través de efectos epigenéticos [39].Un notable estudio post mortem mostró niveles inquietantemente bajos de varios conjugados de cobalamina en cerebros autistas [40].

Los autores midieron los niveles de cinco especies diferentes de cobalamina: hidroxicobalamina, metilcobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina y glutatiónilcobalamina. Todas las cobalaminas conjugadas se redujeron significativamente en asociación con el autismo, particularmente la glutatiónilcobalamina, lo que podría deberse en parte a una deficiencia de glutatión. La glutatiónilcobalamina es un intermediario en la formación de metilcobalamina [41].

Las inyecciones de metilcobalamina aumentan la producción de melatonina por la glándula pineal de la rata, lo que indica una dependencia de la metilcobalamina para catalizar la síntesis de melatonina [42].La prolina es uno de los 20 aminoácidos codificantes y tiene propiedades únicas que desempeñan un papel poderoso en la biología. La prolina es el único aminoácido codificante que existe en dos isómeros diferentes (cis y trans), que contienen exactamente la misma fórmula molecular pero con diferentes disposiciones en el espacio. Curiosamente, la prolina puede alternar espontáneamente entre isómeros cis y trans cuando está incrustada en una secuencia peptídica, aunque esto sucede con poca frecuencia.

Existe una clase de enzimas llamadas peptidilprolil isomerasas (PPIasas) que catalizan el cambio y, cuando están activas, pueden aumentar la velocidad de cambio de una isoforma cis a una trans- de prolina en un factor de 1000 [43].PPIasa NIMA-Interacting 1 (PIN1) es un miembro de la clase de PPIasas y tiene diversas funciones en el desarrollo humano y la respuesta a factores estresantes celulares. Actúa como un interruptor molecular al inducir cambios conformacionales en la proteína afectada mediante la isomerización de prolinas [44].

La isomerización de prolilo está involucrada en muchos procesos celulares, incluida la apoptosis, la mitosis, la señalización celular, la activación de canales iónicos, la amiloidogénesis y la neurodegeneración [45]. PIN1 regula la función de varias proteínas de señalización poderosas, incluida la actividad catalítica, el estado de fosforilación, las interacciones de proteínas, la ubicación subcelular y la estabilidad de las proteínas [46,47]. Desempeña un papel central en las vías de fosforilación, que regulan muchos aspectos de las actividades celulares en respuesta a factores estresantes, incluida la respuesta al daño del ADN, las defensas antioxidantes y la muerte programada.

También participa en el equilibrio entre las respuestas de los neurotransmisores excitadores e inhibidores, y en la maduración de las neuronas durante las primeras etapas de la vida [48]. PIN1 se sobreexpresa en asociación con muchos cánceres [49]. Por el contrario, está infraexpresado en asociación con muchas enfermedades neurogenerativas [48].PIN1 tiene una función muy específica, que es cambiar un residuo de prolina precedido por serina o treonina del isómero cis al trans. Sólo es activo cuando la serina o treonina anterior está fosforilada. Además, las enzimas que desfosforilan el residuo anterior, particularmente la proteína fosfatasa 2A (PP2A), solo están activas cuando la prolina está en estado trans [50].

Por tanto, la eliminación del anión fosfato depende de la actividad de PIN1 para mantener el residuo de prolina en la transconfiguración. Este efecto epigenético notablemente complejo tiene poderosas influencias tanto en la actividad de la proteína alterada como en su localización dentro de la célula (p. ej., núcleo o mitocondria). La fosforilación de proteínas es probablemente la modificación postraduccional más común en las proteínas, y el 96% de las fosforilaciones se aplican al motivo (Ser/Thr)-Pro [51].En este artículo desarrollaremos el argumento de que el autismo puede caracterizarse como un síndrome de deficiencia de PIN1.

Mostraremos que muchos de los defectos del desarrollo neurológico y las características morfológicas del autismo están relacionados con la deficiencia de PIN1. También sostenemos que las alteraciones en la señalización sináptica relacionadas con el autismo pueden explicarse por la deficiencia de PIN1. Muchos de los vínculos genéticos con el autismo involucran proteínas reguladas por PIN1.

Proporcionamos evidencia sustancial de la literatura de investigación de que se puede esperar que los mecanismos de toxicidad del glifosato supriman la actividad de PIN1, ya sea directamente a través de la oxidación de cisteína por especies reactivas de oxígeno inducidas por el glifosato, o mediante la supresión de la síntesis de melatonina, lo que resulta en la sobreexpresión de DAPK1. Este efecto puede explicar su vínculo con la epidemia de autismo.

Finalmente, planteamos la hipótesis de que es probable que los niños autistas sean muy sensibles a las vacunas de ARNm, ya que muchos de los efectos tóxicos de la vacuna inducen alteraciones metabólicas que ya están en curso en el cerebro autista.

Glifosato y autismo

La disbiosis intestinal desempeña un papel en muchas enfermedades neurológicas, como la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el autismo [52]. Recientemente ha habido una creciente conciencia sobre las complejas interacciones entre el microbioma intestinal y el cerebro a través del eje intestino-cerebro altamente interconectado, una red de comunicación bidireccional [53]. La exposición al glifosato reduce la abundancia de diferentes especies amantes de los ácidos que producen ácidos grasos de cadena corta (AGCC) a partir de la fibra dietética [54].

El butirato de AGCC que llega al hígado a través de la vena porta hepática es detectado por sensores en el hígado y se transmite una señal a los centros nerviosos del cerebro a través del nervio vago, lo que mejora la calidad del sueño [55]. El trastorno del sueño es una característica destacada del autismo [56]. Como mencionamos anteriormente, la deficiencia de melatonina causada por el glifosato probablemente también desempeñe un papel [39].

El butirato induce la diferenciación de las células inmunitarias en células T reguladoras (Treg), que controlan la inflamación [51]. La prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha aumentado con el tiempo en estrecha colaboración con el aumento del uso de glifosato en los cultivos principales [57].

El glifosato fue uno de los químicos tóxicos identificados como contribuyentes a la EII en una publicación reciente de Chen et al. [58]. Los niños con autismo tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir EII, con un odds ratio (OR) de 1,66 (p <0,001) [59]. La exposición de ratas al glifosato durante 35 días provocó múltiples alteraciones en el intestino.

El glifosato produjo una disminución en la proporción entre la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas en el duodeno y el yeyuno, una característica asociada con la enfermedad celíaca [60]. En este experimento, el glifosato también provocó una disminución en los niveles de glutatión y la actividad de las enzimas antioxidantes, incluida la glutatión peroxidasa (Gpx).

El contenido de MDA también fue elevado, lo que indica peroxidación de PUFA. Los niveles de expresión de ARNm de varias proteínas asociadas con la inflamación aumentaron, incluida la interleucina-1β (IL-1β), IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), proteína quinasa 3 activada por mitógenos (MAPK3), factor nuclear. -κB (NF-κB,) y caspasa-3. La abundancia relativa de las especies de Firmicutes y  Lactobacillus se redujo, mientras que la abundancia de varias especies patógenas, principalmente cepas de Fusobacteria, aumentó [61].

En un estudio publicado en 2022, se descubrió que las fusobacterias eran más abundantes en el intestino de los niños autistas en comparación con los controles normales [62]. La intolerancia al gluten es una característica frecuente de los niños autistas y muchos padres han implementado una dieta sin gluten con la esperanza de curar los intestinos de sus hijos [63].

Un estudio de caso notable involucró a un niño de 5 años diagnosticado con autismo severo. El diagnóstico de enfermedad celíaca subyacente motivó la implementación de una dieta sin gluten junto con diversos complementos nutricionales. Los síntomas gastrointestinales del niño mejoraron rápidamente y los síntomas del autismo disminuyeron. Los autores sugirieron un síndrome de malabsorción asociado con disfunción del sistema nervioso central [64].

El glifosato se usa comúnmente en los cultivos de trigo como desecante justo antes de la cosecha, y esto ha resultado en altos niveles de contaminación por glifosato en los alimentos a base de trigo [65]. El uso de glifosato en el trigo ha aumentado con el tiempo, a la par del aumento de la enfermedad celíaca [66].El glifosato se ha relacionado con el asma en estudios tanto en humanos como en animales.

Un estudio centrado en la ciudad de Monte Maíz en Córdoba, Argentina, examinó una posible relación entre el glifosato y el asma en la población de allí.

Se seleccionó esta ciudad porque está situada en medio de una región agrícola donde se utiliza mucho glifosato en cultivos de maíz y soja genéticamente modificados. El polvo volátil de los granos de soja pulverizados y de las cáscaras de maíz se almacena en enormes silos en la ciudad. Los vientos pueden dispersar fácilmente el polvo en el área circundante.

Se detectaron glifosato y ácido aminometilfosfónico (AMPA) (un producto tóxico de degradación del glifosato) en el 100% de las muestras de suelo tomadas cerca de los silos, y los niveles de glifosato y AMPA excedieron con creces los niveles de cualquier otro pesticida.

Las tasas de asma fueron significativamente más altas en general en la ciudad en comparación con la tasa en Argentina y fueron más altas para quienes se encontraban cerca de los silos. La tasa de asma en la población de 18 a 45 años que vivía cerca de los silos era más del doble del promedio nacional [67].

En otro estudio, las madres con asma tenían un 62% más de probabilidades de dar a luz a un bebé posteriormente diagnosticado con autismo [68]. En un estudio realizado en agricultores de Carolina del Norte e Iowa, el glifosato, el herbicida más utilizado allí, se asoció significativamente con el asma y las sibilancias, mientras que no se encontró asociación con el herbicida relacionado glufosinato [69].

La exposición de ratones a muestras de aire ricas en glifosato indujo inflamación pulmonar dependiente de IL-13 e indujo la liberación de citoquinas Th2, un mecanismo probable para un mayor riesgo de asma [70].

Glifosato y esofagitis eosinofílica

La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad crónica emergente mediada por el sistema inmunológico que causa daño al esófago a través de fibrosis excesiva, mediada por una infiltración excesiva de eosinófilos en el esófago y la sobreexpresión de IL-13. Actualmente afecta a una de cada 1.000 personas en los Estados Unidos [71].

La EoE se identificó por primera vez en 1993 y su tasa de prevalencia ha ido aumentando con el tiempo desde entonces. En un experimento diseñado para evaluar si el glifosato podría ser la causa de este alarmante aumento en el tiempo, se expuso a ratones a niveles fisiológicos de glifosato en el útero y durante toda su vida.

El tratamiento crónico con glifosato indujo un aumento del doble de eosinófilos esofágicos en comparación con el valor inicial [71].Es de destacar que se ha descubierto que existen otras afecciones de salud que coexisten con la EE, y es probable que estas correlaciones apunten a una causa común, a saber, la exposición al glifosato. Una de las comorbilidades más importantes es el autismo, que también se acompaña de alergias alimentarias y trastornos gastrointestinales que coexisten con la EE. Un estudio realizado en Virginia en el que participaron 266 niños con un diagnóstico de EEo encontró que el 12,7% de ellos también tenía un diagnóstico de autismo [73].

Esto es mucho más alto que la prevalencia en la población general. Un estudio realizado en Nevada encontró fuertes comorbilidades entre la EoE y varias afecciones diferentes, incluida la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) (3,69%), enfermedades del intestino (7,26%), asma (13,4%) y alergias al polen y a los alimentos (7%). [74].

Se encontró que los adultos con autismo tenían un mayor riesgo muy significativo de ERGE (p = 0,0001) [75]. Ya hemos visto que el glifosato es un factor de riesgo de asma [67].Un estudio sobre 56 pacientes diagnosticados con enfermedad celíaca encontró que seis de ellos (10,7%) también tenían un diagnóstico de EEo [76].

Se ha planteado la hipótesis de que el glifosato puede ser la causa principal del aumento de la enfermedad celíaca en las últimas décadas, lo que se correlaciona fuertemente con el aumento en el uso de glifosato en el trigo como desecante [66].

Los niños con TEA tienen un mayor riesgo de sufrir trastornos gastrointestinales e intolerancia al gluten, en comparación con la población general [77].

Neuroexcitotoxicidad por glifosato y glutamato

Cattani et al. han demostrado que la exposición materna de ratas preñadas a herbicidas a base de glifosato conduce a neuroexcitotoxicidad por glutamato en el hipocampo de las crías [78]. La exposición de ratas Wistar hembra preñadas al herbicida a base de glifosato Roundup al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para la toxicidad materna, durante el embarazo y la lactancia, provocó importantes efectos de neuroexcitotoxicidad en el cerebro de las crías, debido al exceso de glutamato extracelular. 78]. Roundup redujo la absorción de glutamato desde la sinapsis por parte de los astrocitos y aumentó la liberación de glutamato en la hendidura sináptica por parte de las neuronas del hipocampo.

El glifosato suprimió la enzima glutamina sintetasa en los astrocitos, afectando su capacidad para almacenar de forma segura glutamato como glutamina. El glifosato también redujo los niveles de glutatión y aumentó los niveles de productos de peroxidación lipídica [78].

El exceso de glutamato extracelular altera la absorción de cistina (un dímero de cisteína) por las células a través del sistema antiportador de cistina/glutamato xc-. Esto reduce los niveles de glutatión, ya que la cisteína es el sustrato limitante de la velocidad de síntesis de glutatión [79].

En otro estudio realizado por Cattani et al., ratas expuestas crónicamente a dosis bajas de glifosato, tanto prenatalmente como posnatalmente, mostraron evidencia de neurotoxicidad relacionada con el glutamato a los 60 días de edad [80]. Las ratas expuestas exhibieron marcadores de estrés oxidativo asociados con un comportamiento similar a la depresión.

La activación de los astrocitos fue sugerida por los niveles séricos elevados de la proteína astrocítica S100B, un marcador de activación de los astrocitos. Se ha descubierto que los niveles séricos de S100B están elevados en asociación con el autismo [81]. Un estudio en 40 pacientes que sufrieron intoxicación por glifosato (23) o glufosinato [82] (17) encontró correlaciones estadísticamente significativas entre los niveles séricos de S100B y las complicaciones neurológicas [83].

La exposición a peces de colores con glifosato (como Roundup) a niveles bajos indujo estrés oxidativo y suprimió las actividades de la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión S-transferasa (GST), la glutatión reductasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los tejidos de los peces. Las actividades de SOD se redujeron entre un 51 y un 68% en el cerebro [84].

Todas estas enzimas desempeñan funciones importantes en la reducción del estrés oxidativo.Un artículo de revisión completo con más de 200 referencias detalla los efectos tóxicos del glifosato específicamente en el sistema nervioso.

Estos autores escribieron: “Los resultados aquí analizados reflejan la capacidad del glifosato para inducir estrés oxidativo, neuroinflamación y disfunción mitocondrial, procesos que conducen a la muerte neuronal por autofagia, necrosis o apoptosis, así como la aparición de trastornos conductuales y motores. » [85], pág. 27.

¿El glifosato suprime el PIN1 en las neuronas?

DAPK1 es una serina/treonina (Ser/Thr) quinasa dependiente de calcio/calmodulina (Ca2+ /CaM) que responde al estrés y un mediador de la muerte celular proapoptótica [86]. Entre sus muchas otras funciones, DAPK1 fosforila PIN1 en Ser71 en el sitio catalítico activo. Esta fosforilación inactiva completamente la actividad catalítica de PIN1, además de inhibir su localización nuclear.

DAPK1 está regulado positivamente en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y su sobreexpresión está implicada en la patología de Alzheimer [87]. La melatonina juega un papel central en la regulación de DAPK1. Se une a DAPK1 y promueve su ubiquitinización, lo que resulta en su eliminación mediante degradación proteasómica [87].

Si bien la melatonina se considera principalmente una molécula producida por la glándula pineal por la noche para promover el sueño, también la producen muchos otros tipos de células. En particular, la microglía sintetiza abundante melatonina que puede transformarla de un fenotipo proinflamatorio M1 a un fenotipo antiinflamatorio M2. La melatonina sintetizada por la microglía en el cerebelo acorta la fase proinflamatoria de la microglía activada [88].

La melatonina tiene muchos efectos protectores beneficiosos sobre las vías reguladoras. Disminuye significativamente la expresión de DAPK1 de manera postranscripcional en líneas celulares neuronales y neuronas corticales primarias de ratón [87]. La melatonina protege de la ferroptosis a través de la vía de señalización Akt/NRF2/Gpx4. El mecanismo probable podría ser la supresión de DAPK1, que luego permite la activación de PIN1 y, posteriormente, la activación de NRF2 mediante la vinculación de PIN1, un tema al que volveremos más adelante [89].

Si bien la melatonina aumenta la expresión de NRF2, también disminuye la expresión de los marcadores inflamatorios TNF-α, IL-1β, IL-6 y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) [90].Otra forma en que se puede suprimir PIN1 es a través de niveles insuficientes del antioxidante glutatión en la célula.

Cuando el glutatión se agota, PIN1 se oxida con peróxido de hidrógeno y esto lo inactiva. El sitio activo PIN1 contiene un residuo de cisteína esencial (Cys113), que es muy sensible a la oxidación. El tratamiento de PIN1 con peróxido de hidrógeno da como resultado la oxidación de Cys113 a ácido sulfínico, y esta reacción desactiva completamente su actividad isomerasa [91].

Esto conduce a una translocación deficiente de NRF2 y p53 al núcleo, lo que detiene la activación de un amplio espectro de enzimas que normalmente promoverían las defensas antioxidantes y la supervivencia celular, respectivamente. Tendremos más que decir sobre esto en una sección posterior.Veremos en la siguiente sección que la alteración de la señalización del glutamato en el cerebro causada por el glifosato conduce a deficiencias graves de glutatión en las neuronas.

Neuroexcitotoxicidad del glutamato y agotamiento del glutatión

Las alteraciones en el sistema glutamatérgico son una característica común en el autismo, con desequilibrios tanto en las redes excitadoras como inhibidoras [92-94]. El glutamato está directamente involucrado en el desarrollo del cerebro y la sinaptogénesis, y la señalización glutamatérgica alterada se asocia no solo con el autismo, sino también con la epilepsia, la esquizofrenia y la depresión [95].

En un estudio, los niños con autismo y sus familiares tenían niveles elevados de glutamato en la sangre, junto con niveles reducidos de glutamina [96].El metilmercurio, el arsénico, el plomo y el paraquat ejercen un efecto tóxico común al inducir estrés oxidativo, daño mitocondrial y agotamiento del glutatión [8].

La pérdida de glutatión está mediada en parte por la acumulación de glutamato extracelular. El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del cerebro, pero en exceso se vuelve neurotóxico. La activación excesiva de los receptores de glutamato conduce a una entrada excesiva de calcio y activa una cascada de muerte celular debido a las especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales [97].

Un mecanismo que da como resultado que las células gliales liberen glutamato no vesicular en el espacio extrasináptico es un factor clave en la señalización patológica del glutamato [98]. El sistema antiportador cistina-glutamato, xc-, es la ruta principal por la cual la cisteína se absorbe en las células (en su forma oxidada como cistina) [97].

El glutamato extracelular es un inhibidor competitivo de xc-, que impide la absorción de cistina por parte de la célula. La cisteína es el aminoácido limitante de la velocidad de síntesis de glutatión. Por lo tanto, cuando el glutamato extracelular se acumula después de exposiciones tóxicas, el glutatión se agota [79]. La N-acetilcisteína (NAC) ha encontrado valor terapéutico en el tratamiento del autismo, y esto probablemente se deba a la mayor biodisponibilidad de la cisteína para apoyar la síntesis de glutatión [99,100].

Glifosato, diabetes, deficiencia de melatonina y autismo

Al actuar como un disruptor endocrino, el glifosato puede alterar la señalización de la insulina y provocar diabetes. La prevalencia de la diabetes está aumentando en los Estados Unidos a la par del aumento del uso de glifosato en los cultivos principales [57]. La exposición oral de ratas albinas Wistar al glifosato durante 16 semanas se asoció con un aumento de la glucosa y la insulina en ayunas, junto con una caída de la testosterona sérica y un aumento en la producción hepática de factores proinflamatorios, incluidos NF-κB, Il-6. , Il-1β y receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) [101]. La diabetes materna durante el embarazo se asocia con mayores riesgos de trastorno del espectro autista y disfunción cognitiva en la descendencia [102].

Los niveles elevados de glucosa circulante interfieren con la producción de melatonina pineal, lo que reduce los niveles de melatonina en ratas diabéticas y pacientes con diabetes tipo 1 [103]. Las ratas Goto-Kakizaki con diabetes tipo 2 exhiben una síntesis alterada de melatonina, con un aumento de los adrenorreceptores α-2 inhibidores, una formación alterada de 5-hidroxitriptófano y un contenido reducido de proteínas de la glándula pineal [104].

Por lo tanto, el suministro deficiente de melatonina al feto durante el embarazo debido a la diabetes materna podría causar autismo en el feto en desarrollo mediante la supresión de la señalización PIN1 por parte de DAPK1.

Un papel propuesto para el glifosato en las alteraciones de las vías compartidas en el autismo, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer

Quizás resulte sorprendente que el autismo y la enfermedad de Alzheimer se superpongan considerablemente en síntomas, genética y mecanismos, lo que sugiere una patología subyacente similar [105]. PIN1 normalmente se expresa en niveles muy altos en las neuronas, pero se inhibe en las neuronas en la enfermedad de Alzheimer a través de múltiples mecanismos, que incluyen regulación negativa, oxidación, fosforilación y secuestro [106].

Así como las tasas de autismo a lo largo del tiempo están altamente correlacionadas con el uso de glifosato en los cultivos principales, las muertes ajustadas por edad debido a la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo tuvieron un coeficiente de correlación R de 0,917 con el uso de glifosato en los cultivos de maíz y soja en los Estados Unidos, con un p- valor de 2.2E-7 para la probabilidad de que ocurra una casualidad [57].

También es sorprendente que el autismo y el cáncer compartan características comunes que involucran disfunción mitocondrial y vías metabólicas desreguladas, incluidas p53, AKT, mTOR, WNT, NOTCH y MAPK [107].

Existe una superposición considerable en los genes de riesgo relacionados con ambas afecciones [108]. La señalización desregulada de ERK/MAPK puede provocar disfunción mitocondrial tras exposiciones tóxicas tanto en neuronas como en células tumorales [109].

La sobreexpresión de PIN1 es una característica bien conocida de las células tumorales, donde facilita la mitosis, la proliferación y la metástasis [110].Por el contrario, aquí sostenemos que PIN1 está suprimido en las neuronas asociadas con el autismo, como es el caso de muchas enfermedades neurodegenerativas, especialmente el Alzheimer [111,112].

Una neurona es un tipo de célula completamente diferenciada que está intrincadamente conectada a grandes redes de otras neuronas. No tienen la opción de dividirse ante los factores estresantes. Como consecuencia, tras exposiciones tóxicas, sus vías reguladoras tienen un efecto opuesto en PIN1 en comparación con las células cancerosas, y esto las impulsa hacia la señalización apoptótica en lugar de inducir la proliferación celular después de un daño grave en el ADN.

El estrés oxidativo puede provocar daños graves en el ADN [113]. Gran parte de lo que se sabe sobre la función de PIN1 en las células se descubrió mediante estudios en células cancerosas. En secciones futuras haremos referencia a esta literatura para ayudar a explicar las numerosas funciones de PIN1 en biología.

Vía de señalización mTOR sobreexpresada: 

el autismo se asocia con una mayor densidad de la columna dendrítica y una reducción de la poda del desarrollo de la columna en las neuronas. Estos defectos se correlacionan con la señalización de mTOR sobreexpresada y la autofagia deteriorada. Este potencial de deterioro de la autofagia daría como resultado una interferencia grave en los mecanismos de muerte celular asociados que, en consecuencia, pueden conducir al desarrollo de enfermedades [114]. Se han creado ratones de diseño con actividad mTOR expresada constitutivamente debido a un defecto en la expresión genética de proteínas que inhiben mTOR. Estos ratones exhiben comportamientos autistas y tienen los mismos defectos característicos de poda de la columna en las neuronas piramidales del lóbulo temporal, junto con una autofagia deteriorada [115]. La microglía juega un papel importante en la poda sináptica, ya que los ratones con autofagia deficiente en la microglía tienen problemas en la poda sináptica y exhiben comportamientos característicos del autismo [116].

Vía de señalización Wnt/β-catenina: 

Varios de los genes asociados con el autismo convergen en la regulación de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Tanto la ganancia como la pérdida de función en esta vía contribuyen a anomalías en el desarrollo del cerebro embrionario asociadas con el autismo [117]. Las neuronas cultivadas expuestas al glifosato sufrieron problemas de diferenciación y crecimiento, provocando axones más cortos y no ramificados, y desarrollando pérgolas dendríticas menos complejas en comparación con los controles [118]. Estas características son características de la maduración neuronal alterada en el autismo [119]. En el estudio sobre el glifosato, se encontró que tanto la expresión de Wnt5a como la actividad de la serina/treonina quinasa CaMKII disminuyeron [118]. La autofosforilación de CaMKII aumenta su actividad y prolonga la duración de su estado activo. Una mutación sin sentido en CaMKII que produce una autofosforilación alterada y un recambio más rápido se asocia con el autismo. Cuando esta mutación se introdujo en ratones, mostraron comportamientos similares al autismo [120]. Las crías de rata expuestas al glifosato en el útero mostraron inhibición de la vía de señalización Wnt5a-CaMKII, asociada con defectos en la actividad motora y la función cognitiva [121].

El cuerpo calloso es el tracto de materia blanca más grande del cerebro y conecta los dos hemisferios cerebrales. La señalización de CaMKII evocada por Wnt5a instruye comportamientos específicos de crecimiento y orientación en el cuerpo calloso, controlando su desarrollo [122]. Curiosamente, el cuerpo calloso es delgado y está poco desarrollado en ratones knockout para PIN1 [123]. Muchos trastornos del desarrollo neurológico se han relacionado con malformaciones del cuerpo calloso, incluidos el autismo, el TDAH y la esquizofrenia [124]. Los ratones BTBR, un modelo bien establecido para el autismo en ratones, exhiben agenesia completa del cuerpo calloso [125]. Un gran porcentaje de humanos que padecen agenesia del cuerpo calloso muestran muchos rasgos asociados con el autismo, incluidos déficits en las habilidades sociales y de comunicación y comportamientos repetitivos [126].

La función reguladora de DAPK1, que inhibe la actividad de PIN1, es fundamental para la autofosforilación de treonina en CaMKII en la posición 286 (Thr286), que es necesaria para la potenciación sináptica a largo plazo (LTP) y la depresión (LTD) [127,128]. Tanto LTP como LTD, que se oponen entre sí, están involucrados en la plasticidad sináptica. La autofosforilación de CaMKII da como resultado la unión de la molécula a la subunidad GluN2B del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDAR) y la acumulación de CaMKII durante la LTP. DAPK1, mediante la activación de la calcineurina (CaN), bloquea la unión de CaMKII a GluN2B mediante inhibición competitiva.

Esto crea un delicado equilibrio, regulado por el influjo de Ca2+/CaM, que determina si CaMKII se unirá a GluN2B (estableciendo LTP), o no (estableciendo LTD), un equilibrio que está desregulado en el autismo. Específicamente, la sobreexpresión de DAPK1, que hemos argumentado que puede ocurrir debido a la inhibición de la síntesis de melatonina por parte del glifosato, inhibe la acumulación de CaMKII en la sinapsis después de estímulos de LTP [128].La señalización de Wnt/β-catenina aumenta tanto la expresión del ARNm como la síntesis de proteínas de la molécula de adhesión celular neuroligina-3, que a su vez es esencial para la maduración de las sinapsis. Las mutaciones genéticas en la neuroligina-3 están asociadas con el autismo [129]. La β-catenina es un sustrato importante para PIN1 en las células progenitoras neurales. El cerebro en desarrollo de ratones knockout para PIN1 muestra una expresión reducida de β-catenina durante la diferenciación, lo que lleva a una cantidad significativamente menor de neuronas de la capa superior en la corteza motora [130].

La vía de señalización de integrina β1/FAK/SRC: 

tetraspanina 7 (TSPAN7) es un regulador maestro de los cambios morfológicos que tienen lugar durante la diferenciación celular a través de la remodelación del citoesqueleto [131]. La quinasa de adhesión focal (FAK) es una tirosina quinasa que regula la adhesión, motilidad, proliferación y supervivencia celular e interactúa con TSPAN7 a través de la vía de señalización de integrina β1/FAK/SRC. FAK desempeña un papel importante en la migración neuronal, la morfología dendrítica, la ramificación axonal y la formación de sinapsis, todas las cuales están desreguladas en el autismo [132]. La activación y autofosforilación de FAK promueven la formación de neuritas en las neuronas [133].

Las ratas knockout para TSPAN7 exhiben comportamientos similares al autismo, y esto se ha relacionado con deficiencias en esta vía, que es fundamental para el crecimiento de neuritas [134].Una de las principales características patogénicas del autismo es la reducción de la migración celular. Los linfoblastos comparten características con las neuronas y se ha descubierto que cultivarlos en cultivo puede desempeñar un papel útil para identificar patologías sistémicas en vías relacionadas con enfermedades específicas. El nivel de expresión de la proteína FAK disminuye significativamente en los linfoblastos autistas, y esto se asoció con un aumento de las propiedades de adhesión y una disminución de la migración, atribuido a una función alterada de FAK en los linfoblastos [132]. PIN1 isomeriza dos prolinas en FAK adyacentes a Ser-910 y Ser-571, y esto conduce a la desfosforilación de FAK Tyr-397 [110]. Se requiere la isomerización de PIN1 para reclutar la fosfatasa en FAK.

La desfosforilación de FAK en Tyr397 inhibe la actividad de la FAK quinasa, promoviendo el desmontaje de la adhesión focal y mejorando la metástasis de las células tumorales [135]. Experimentalmente, la desfosforilación de FAK Tyr-397 hace que las células se redondeen y pierdan su unión a las adherencias focales, lo que promueve la migración celular [136]. Así, la baja expresión de PIN1 explicaría la patología observada en el autismo, porque conduce a la supresión de la desfosforilación de FAK Tyr-397. Las neuronas autistas tienen capacidades migratorias reducidas debido al aumento de los complejos de adhesión que conducen a defectos migratorios, un proceso en el que la inactivación de PIN1 y la sobreactivación de DAPK1 son participantes importantes. Este defecto interfiere con el proceso de maduración de las neuronas del cerebro durante el neurodesarrollo.

Glifosato, FAK y Anoikis

El motivo arginina-glicina-aspartato (RGD), expresado en ligandos de integrinas, es el sitio de reconocimiento para la unión de integrinas a estos ligandos y regula las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular (ECM). Los péptidos sintéticos cortos que contienen la secuencia RGD promueven la adhesión celular cuando se adhieren a una superficie, uniéndose a las integrinas en la membrana celular, y la inhiben mediante un fenómeno de señuelo cuando se presentan a las células en solución [137].

Se ha propuesto y demostrado experimentalmente que el glifosato tiene características biomiméticas que hacen que altere las propiedades de adhesión celular de manera impredecible. El glifosato puede imitar un sitio de unión de RGD y, como consecuencia, el glifosato adsorbido en la superficie de una célula mejora la adhesión celular. Por el contrario, el glifosato en solución puede actuar como señuelo para interferir con la adhesión focal.

Estos autores plantearon la hipótesis de que la interferencia del glifosato en solución con los procesos de adhesión celular podría desencadenar anoikis [138]. Anoikis (“falta de vivienda” en griego) es una forma de apoptosis inducida por interacciones alteradas entre células y ECM [139].El contacto inadecuado entre el sustrato celular desencadena la anoikis [140]. Se ha demostrado que el silenciamiento del gen FAK promueve la anoikis en células de adenocarcinoma [140]. Esto es consistente con la idea de que la muerte de células neuronales por anoikis sería una característica del autismo, dado que la señalización FAK se reduce en asociación con el autismo [134]. Por lo tanto, se espera que la regulación negativa de la señalización de FAK/SRC en el autismo debido a la disminución de la actividad de FAK conduzca a una mayor apoptosis por parte de los anoikis en los cerebros de individuos autistas [132,141].

PIN1, PSD-95, Synapse y glifosato

La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) es un importante regulador de la maduración sináptica. Interactúa con los receptores NMDA y los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), estabilizándolos y transportándolos a la membrana postsináptica. PSD-95 participa en la transmisión glutamatérgica, la plasticidad sináptica y la morfogénesis de la columna dendrítica durante el desarrollo neurológico. Los ratones nulos PSD-95 tienen déficits de aprendizaje y memoria y una socialización deteriorada, asociada con una mayor expresión de NMDAR [142]. Actualmente existe evidencia abrumadora de que la alteración del PSD-95 está asociada con los déficits cognitivos y de aprendizaje característicos del autismo y la esquizofrenia [143,144].Se ha demostrado que la exposición al glifosato en ratas afecta la función sináptica.

Los estudios han demostrado que la exposición al glifosato conduce a una disminución de la complejidad dendrítica, la formación y maduración de la columna sináptica y la formación de sinapsis en las neuronas del hipocampo. El glifosato regula negativamente la expresión de proteínas sinápticas como la sinapsina-1, PSD-95 y CaMKII, y disminuye la agrupación de PSD-95 en el hipocampo. Estos cambios en el ensamblaje sináptico y la expresión de proteínas probablemente contribuyan al deterioro de la función cognitiva y la conectividad neuronal en ratas expuestas al glifosato [145].PSD-95 es una guanilato quinasa asociada a la membrana y es la principal proteína de andamiaje en las densidades postsinápticas excitadoras (PSD).

Desempeña un papel importante en la regulación de la fuerza y ​​la plasticidad sinápticas. PSD-95 ancla los receptores NMDA (NMDAR) en el PSD, aumentando así su número. El PSD-95 fosforilado recluta PIN1 para la sinapsis, y PIN1 controla el contenido sináptico de los NMDAR mediante la isomerización del prolil PSD-95. PSD-95 tiene seis posibles motivos de consenso PIN1 entre los dominios PDZ2 y PDZ3, y la unión de PIN1 después de la fosforilación de la serina/treonina anterior influye en gran medida en su comportamiento [146].Específicamente, la isomerización de prolil después de la fosforilación disminuye la capacidad de PSD-95 para formar complejos con NMDAR, lo que lleva a una regulación negativa de la transmisión sináptica mediada por NMDAR, y esto se asocia con una disminución en la densidad de las espinas dendríticas. Por lo tanto, se esperaría que la deficiencia de PIN1 produjera una expresión de NMDAR regulada al alza y una mayor densidad de las espinas dendríticas.

De hecho, los ratones con PIN1 nulo tienen un aumento en la densidad de la columna [146], una característica que se asocia comúnmente con el autismo [147]. La regulación positiva de los NMDAR en las sinapsis neuronales, junto con el aumento de la expresión de glutamina sintetasa en los astrocitos, se ha relacionado con el autismo en un modelo de ratón [148]. La expresión de NMDAR se reguló positivamente en el cerebro en otro modelo de autismo en ratones, y el antagonista de NMDAR, memantina, se utilizó para tratar sus conductas autistas [149]. También se ha propuesto que la memantina tiene valor terapéutico para tratar el autismo en humanos [150].El término sinaptopatía se utiliza para describir trastornos cerebrales asociados con disfunción sináptica. 

DLG4 es el gen que codifica PSD-95. La sinaptopatía relacionada con  DLG4 se refiere a un grupo de trastornos del desarrollo neurológico asociados con variantes en el gen DLG4 . Muchas de las variantes son mutaciones de novo con pérdida de función, que pueden alterar la unión al PIN1. Estos trastornos se caracterizan por una amplia gama de síntomas que incluyen retraso global en el desarrollo, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y disfunción sináptica [151].

El papel de DAPK1 en la apoptosis y las regulaciones moleculares relacionadas de las vías del cáncer y el daño neuronal

DAPK1 se encuentra entre las proteínas que regulan positivamente la muerte celular por apoptosis y, por lo tanto, previene las metástasis del cáncer. Ya hemos visto que el glifosato suprime la síntesis de melatonina y que la melatonina desempeña un papel fundamental en la supresión de la actividad de DAPK1 [39,87]. DAPK1 es un potente modulador de la actividad de PIN1 y sus interacciones moleculares están implicadas significativamente en el desarrollo de la patología asociada a tau [104], en la patología relacionada con el β-amiloide de la enfermedad de Alzheimer (EA) [152] y en la desactivación de la red neuronal. restauración después de traumatismos neurales [153].

Por lo tanto, como DAPK1 inhibe directamente la función PIN1 [86], es importante revisar los aspectos regulatorios de activación y/o desactivación de DAPK1 que se relacionan con la estructura terciaria de DAPK1.

Estas actividades reguladoras afectan la actividad molecular de PIN1 y otras moléculas importantes implicadas en la neurodegeneración y el cáncer.DAPK1 tiene una organización estructural multidominio que le permite realizar una amplia gama de funciones, descritas sucintamente en un estudio de P Singh et al. [86].

Lo sobresaliente de esta molécula, y una característica que la diferencia de otras quinasas, es que DAPK1 no requiere un evento de fosforilación adicional en su dominio catalítico para activarse. Cerca del dominio quinasa catalítico DAPK1, hay un dominio autorregulador Ca2+ /CaM que sirve como pseudosustrato para el dominio catalítico, y cuando CaM no está unido a esa región, la función de DAPK1 se autoinhibe. Es por este motivo que el dominio catalítico de DAPK1 es único en comparación con otras quinasas.

Adyacente a la región de péptido a péptido en el dominio catalítico, hay una región en peine cargada positivamente que sobresale que permite numerosas propiedades reguladoras de DAPK1, incluida la regulación de la apoptosis [154].

Sin embargo, son las interacciones moleculares del dominio extracatalítico las que son importantes para la actividad, degradación y localización celular de DAPK1. Junto al dominio autorregulador de CaM (que inhibe el dominio catalítico de DAPK1 en ausencia de CaM), se encuentra un dominio rico en repeticiones de anquirina, que es responsable de muchas de las interacciones de la proteína. Este dominio rico en repeticiones de anquirina determina el estado de ubiquitinación de DAPK1 y la posterior degradación proteasomal.

DAPK1, Anoikis y sinapsis: en ausencia de repeticiones de anquirina, DAPK1 se localiza desde los filamentos de actina hasta las adherencias focales, y esto se relaciona con la regulación de la tropomiosina mediante la fosforilación de DAPK1 y la facilitación de la muerte de las células cancerosas. Esta función de DAPK1 es muy importante ya que regula el fenómeno llamado anoikis que previene el cáncer. Anoikis es un proceso distinto de muerte celular similar a la apoptosis y refleja la capacidad que tienen las células normales para migrar y mantenerse vivas; mientras que, cuando DAPK1 se activa en las células cancerosas que se adhieren a superficies blandas, se inicia el anoikis y estas células mueren, restringiendo así su migración y potencial metastásico [155,156].

Anoikis es un mecanismo de protección que permite que las células sanas permanezcan vivas y funcionales, mientras que mata las células neuronales anormales que tienen uniones de adherencia patológicas durante el desarrollo embrionario.La secuencia repetida de anquirina de DAPK1 es esencial para su comunicación de proteína a proteína, como es el caso de muchas otras proteínas repetidas de anquirina [157]. Para DAPK1, el dominio repetido de anquirina funciona principalmente para proporcionar control de sus cantidades en las células, regulado mediante ubiquitinación y degradación proteasomal de la proteína [158].

Las repeticiones de anquirina DAPK1 reaccionan fuertemente con la proteína 1 que interactúa con DAPK (DIP-1), apuntando a la degradación proteasomal de DAPK1. Por lo tanto, si DAPK1 ejercerá o no una señalización de supervivencia de apoptosis en células normales depende de la expresión y las interacciones de su dominio repetido de anquirina con DIP-1.

Cuando se expresa DIP-1, forma un complejo fuerte con DAPK1 y DAPK1 sufre la ubiquitinación de DIP-1 en el complejo y, por lo tanto, se marca para la degradación proteasomal [158]. Sin embargo, cuando se elimina el dominio repetido de anquirina DAPK1, DAPK1 se relocaliza de los microfilamentos del citoesqueleto de actina a complejos de adhesión donde ejerce la muerte celular mediante anoikis de células cancerosas migratorias [156].

DAPK1 está fuertemente implicado en la muerte de las células neuronales y el desarrollo de la neurodegeneración [159]. Además, el anoikis se considera un factor patogénico clave para el glaucoma, la enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Parkinson (EP) [160,161]. Por lo tanto, si el mecanismo anoikis de muerte celular aparecerá en un determinado tipo de célula depende en última instancia de la funcionalidad del dominio de repetición anquirina de DAPK1.

Aunque la investigación sobre la relación entre los anoikis y las enfermedades priónicas es escasa, cada vez hay más pruebas del papel de los anoikis en la patogénesis de las enfermedades priónicas. La proteína priónica modula la transición de células epiteliales a mesenquimales [162], y la interferencia del anoikis con la transición epitelial-mesenquimatosa para resistir la metástasis del cáncer es sustancial [163]. Además, la proteína priónica está regulada positivamente en muchos cánceres [164]. Por lo tanto, una posible regulación positiva y relocalización de DAPK1 desde microfilamentos a complejos de adhesión puede ser la base de la patología de las enfermedades neurodegenerativas y priónicas.La Figura 1 proporciona una representación gráfica de estos procesos complejos que relacionan la expresión alterada de PIN1 y DAPK1 con la enfermedad.

Figura 1: Desactivación de PIN1/activación de DAPK1. 

Cuando DAPK1 desactiva PIN1 y pierde la función de su dominio de repetición de anquirina (ARD), viaja desde el citoesqueleto a los complejos de adhesión focal. A través de esta sublocalización de DAPK1, Src normalmente cataliza su fosforilación para que se produzca el ensamblaje del complejo focal. En el autismo, debido a la baja expresión de FAK y la pérdida de activación de PIN1, la función Src predomina en el ensamblaje de la catálisis de adhesión a la matriz y altera la migración celular. La migración celular reducida es un deterioro que se observa regularmente en el autismo. Además, el aumento del ensamblaje del complejo de adhesión celular contribuye a la adhesión y migración celular normales y a la muerte de las células cancerosas. Por otro lado, la anoikis iniciada por la localización de DAPK1 en complejos de adhesión focal es un factor causante de la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas y un probable factor contribuyente a la enfermedad priónica y el autismo. 

La preservación de la homeostasis en la formación de complejos de adhesión tiene un papel importante en la prevención de la neurodegeneración, ya que mantiene las funciones normales de las sinapsis neuronales [165]. A nivel molecular, el comportamiento sináptico normal se atribuye a las vías de la molécula de adhesión celular sináptica (CAM), donde las proteínas del andamiaje SH3 ankyrin repetitivo dominio 3 (SHANK3) son las protagonistas [166].

La desregulación en estas vías CAM que involucran neuroliginas y neurexinas, que regulan las adherencias celulares de las sinapsis, están asociadas con la patología de los trastornos del espectro autista (TEA) [167]. Múltiples estudios han demostrado que muchos de los genes que mutan en asociación con el autismo involucran proteínas que desempeñan un papel crítico en las vías celulares asociadas con la sinapsis. Estos genes codifican proteínas de andamiaje, moléculas de adhesión y proteínas implicadas en la transmisión sináptica y la plasticidad. Esta observación ha sugerido que la disfunción sináptica puede ser una característica central del autismo [168].

DAPK1 está altamente enriquecido en las espinas dendríticas sinápticas, donde desempeña un papel regulador importante en la plasticidad sináptica [169]. Además, PIN1 se localiza en sitios postsinápticos y, en particular, en las balsas lipídicas de las dendritas y las áreas de densidad postsináptica (PSD) que se adhieren a la membrana postsináptica y mantienen la plasticidad sináptica [170,171].

La pérdida de actividad PIN1, como se encuentra en los tejidos corticales del cerebro de pacientes con EA, da como resultado una disminución en los niveles de proteína SHANK y la alteración de las modificaciones de las proteínas PSD relacionadas con la ubiquitina. Una consecuencia de ello son las anomalías estructurales de las sinapsis de los pacientes con EA. Además, la pérdida de actividad de PIN1 debido al estrés oxidativo hace que las neuronas sean más susceptibles a la toxicidad de las fibrillas 

β- amiloide , y esto resulta en la inhibición de la estimulación del receptor NMDA (y por lo tanto, reduce la plasticidad sináptica), así como en la mejora de la degeneración asociada a NMDA. de sinapsis [171]. Constitucionalmente, la pérdida de la actividad PIN1 y una actividad operativa concurrente de DAPK1 localizada también en los complejos de adhesión sináptica de los receptores NMDA de glutamato proporcionarían una respuesta desregulada de la muerte celular neuronal por apoptosis que de otro modo ocurriría de forma natural [172]. En los casos en los que la matriz extracelular y la adhesión de las células no se regulan adecuadamente, se produce la muerte celular inducida por anoikis, incluidas las neuronas [173]. Estos mecanismos pueden explicar de manera factible muchas de las características anormales de plasticidad neuronal que se encuentran en individuos autistas [168,173].

Mecanismos reguladores de DAPK1 e interacciones entre proteínas: 

DAPK1 tiene un mecanismo regulador profundamente complejo que involucra la fosforilación y desfosforilación, e interactúa con muchas otras proteínas importantes para alterar su función de diversas maneras. Estas otras proteínas incluyen no solo PIN1, sino también muchas proteínas biológicamente importantes cuya alteración está relacionada con el autismo, incluidas PP2A [174], ERK//MAPK [175,176] y p53 [177], entre otras. Uno de los determinantes finales de si DAPK1 se activará o no se basa en la fosforilación del residuo de serina 308, que se encuentra en el dominio proteico Ras del complejo (ROC) de la molécula, adyacente al dominio repetido de anquirina.

El dominio ROC modula su actividad quinasa. ROC es un dominio conservado de la familia de proteínas multidominio ROCO, lo que convierte a DAPK1 en miembro de esta familia. Los dominios ROC están implicados en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA) [178]. Cuando el dominio ROC de DAPK1 interactúa con una GTPasa, la conversión posterior de GTP en GDP fosforila Ser-308 e inactiva la proteína [86, 177].

Sin embargo, esto hace que la activación de DAPK1 esté sujeta a otras activaciones y regulaciones de la proteína quinasa ROCO [178]. Por el contrario, cuando el mismo Ser-308 se desfosforila por la actividad de la proteína fosfatasa 2A (PP2A), una proteína importante para la señalización y el crecimiento celular caracterizada principalmente como un supresor de tumores, DAPK1 se activa [86,178,179]. La interacción y activación PP2A-DAPK1 a través de la desfosforilación de Ser-308 en el subdominio ROC es esencial para muchas funciones de DAPK1, incluida la apoptosis, la regulación de la autofagia y la proliferación y el desarrollo celular, y estos son eventos celulares especialmente importantes para detener la progresión del cáncer [180].

La secuencia de aminoácidos ROC de DAPK1, a partir del residuo 667, está seguida directamente por el subdominio C terminal del subdominio ROC (COR) que consiste en el dominio ROC-COR de DAPK1. A este dominio le sigue el Dominio de la Muerte (DD), que es muy importante para las funciones de la molécula [86]. Los dominios ROC-COR y DD de DAPK1 son muy importantes para la regulación de la actividad de PIN1 [181]. La secuencia 637-1423 de DAPK1 se une eficazmente a PIN1. Esto sugiere que es muy probable que el dominio de unión al citoesqueleto de DAPK1, que va desde 637 a 847, que involucra el subdominio ROC, esté involucrado con la unión de PIN1.Las interacciones péptido a péptido entre DAPK1 y PIN1 provocan la desactivación de la actividad isomerasa de PIN1 mediante la fosforilación directa de Ser71 en Pin1. Aunque, a primera vista, la fosforilación de Ser71 parece ser un evento molecular fenomenalmente menor, sus consecuencias biológicas y médicas son de gran impacto para la supervivencia de la célula [86,180,181].

La desestabilización y, por tanto, la inhibición de la ciclina D1 por parte de DAPK1 está mediada por una insuficiencia funcional adicional de PIN1. Los experimentos relevantes de TH Lee et al. son siniestros [181]. Cuando DAPK1 se expresa en su forma salvaje, la desactivación de PIN1 provoca una desestabilización de la ciclina D1 y una reducción en la activación del promotor de la ciclina D1. La incapacitación de la ciclina D1 en las células se relaciona con una desregulación grave de la progresión del ciclo celular, la amplificación de eventos moleculares cancerosos durante el ciclo celular [182] y, además, con la insuficiencia de la proliferación y el control de las células neurales que conduce al autismo [183]. Los niveles de ciclina D1 se reducen significativamente en varios tejidos de ratones PIN1 NULL [184].Además, la repetición de anquirina, los dominios ROC-COR y DD de DAPK1 están sujetos a otras modificaciones moleculares que influyen en las funciones pluripotentes de la molécula.

Cuando la tirosina en las posiciones 491/492 del dominio repetido de anquirina de DAPK1 es fosforilada por el protooncogén tirosina-proteína quinasa Src (de sarcoma), esto desactiva a DAPK1 para que no realice interacciones intramoleculares anticancerígenas esenciales. La desactivación de DAPK1 mediada por Src produce una pérdida crucial de las funciones de proliferación y migración anticelular inducida por DAPK1, y seguramente no es una coincidencia que la inactivación de DAPK1 por Src se encuentre en situaciones de metástasis y progresión tumoral [185].

Sin embargo, como se describió anteriormente, la sobreactivación de DAPK1 y, por lo tanto, la desactivación de PIN1 pueden ser factores principales que contribuyen a la patología cerebral del autismo mediante eventos mejorados de anoikis (apoptosis). FAK desempeña un papel esencial en la migración neuronal, el crecimiento de neuritas, la poda y la formación de sinapsis en el cerebro en desarrollo [186,187]. Se ha propuesto que el desprendimiento patológico de células progenitoras durante la neurogénesis induce anoikis como mecanismo de defensa para proteger contra agresiones teratogénicas [188]. Esto se alinea con la observación de que tanto el glifosato como los herbicidas a base de glifosato producen efectos teratogénicos en embriones de Xenopus laevis y embriones de pollo [189]. Posiblemente, las neuronas autistas, al tener una actividad reducida de FAK y, por lo tanto, de señalización FAK/SRC, tienen propiedades migratorias defectuosas y, por lo tanto, son propensas a una mayor muerte celular por anoikis durante el desarrollo embrionario.Otro evento molecular importante para DAPK1 es la fosforilación de Ser735 ubicado en el dominio ROC-COR y las interacciones moleculares posteriores con la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK).

La secuencia de acoplamiento de DAPK1 que sirve como sustrato para ERK se encuentra dentro de DAPK1 DD [190]. La inducción simultánea de la actividad catalítica de DAPK1 mediante la activación de ERK promueve mecanismos de muerte celular, incluida la apoptosis neuronal [191]. Además, los mecanismos interactivos de DAPK1 y ERK están implicados en el desarrollo de enfermedades malignas y el autismo [108]. Finalmente, el DD de DAPK1 tiene una fuerte influencia en la progresión del cáncer, ya que es un modulador directo de p53 y un potente estimulador de la vía TNF-α/Fas que resulta en apoptosis [159]. DAPK1 fosforila p53 en Ser23 mediante la unión directa de DD en el dominio de unión al ADN de p53. La fosforilación de p53 Ser23 por DAPK1 induce la activación transcripcional de BAX, mientras que en el citoplasma induce necrosis y apoptosis asociada mitocondrial, como se indica en estudios en neuronas [191-194]. Además, una regulación indirecta de p53 por DAPK1 se produce a través de la unión directa de DAPK1 a MDM2 y su fosforilación en Thr-419. Esta fosforilación promueve la ubiquitinación de MDM2 y la degradación proteasomal, libera p53 de MDM2 y promueve la expresión de p53. Las asociaciones antitumorales de la regulación negativa de MDM2 y la regulación positiva indirecta de p53 por DAPK1 son de considerable interés contemporáneo en la investigación del cáncer de mama [195].

El papel crucial del PIN1 para la expresión y activación de P53

El supresor de tumores p53 y el protooncogén Bcl-2 fueron dos de los primeros genes relacionados con el cáncer identificados [195]. p53 es un factor de transcripción global que mantiene la integridad de la célula en condiciones estresantes mediante la activación de la expresión de muchas proteínas que implican la detención del ciclo celular y la reparación del ADN como parte de la respuesta al estrés del ADN. p53 en el citoplasma también juega un papel importante en la protección de las mitocondrias del daño del ADN [196]. La deficiencia de PIN1 produce una transactivación defectuosa de p53 [197,198], y la transactivación de p53 se reduce en asociación con el autismo [199]. La eliminación de p53 en ratones promueve significativamente el comportamiento repetitivo y reduce la sociabilidad, signos claros de autismo [177,197].Además de su papel en la protección del ADN contra exposiciones tóxicas, p53 es importante en las neuronas del hipocampo para el aprendizaje y la memoria. Lee y cols. escribieron en su resumen: “En conjunto, nuestro estudio sugiere que p53 es un factor de transcripción dependiente de la actividad que media la expresión superficial de AMPAR, permite la plasticidad sináptica del hipocampo, reprime el comportamiento similar al autismo y promueve el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo” [177] . Un estudio publicado en 2023 demostró que el glifosato activa la microglía a través del receptor tipo peaje 4 (TLR4) y desencadena el estrés celular, lo que resulta en un deterioro de la plasticidad y el aprendizaje del hipocampo [200].

En condiciones de reposo, p53 permanece unida a MDM2, una ubiquitina ligasa E3 que promueve su degradación proteasomal constante, manteniendo la proteína en niveles bajos. Tras la activación por estrés, la localización de p53 en el núcleo depende de su unión a PIN1. Las exposiciones genotóxicas inducen la fosforilación y activación de p53 en sus motivos Ser/Thr-Pro, y esto permite que PIN1 isomerice residuos de prolina críticos en p53. PIN1 a su vez estimula la actividad de unión al ADN y las funciones de transactivación de p53. Las células con deficiencia de PIN1 tienen deficiencias en la activación de p53, lo que da como resultado un control deficiente del punto de control en respuesta al daño del ADN [198].La falta de PIN1 también conduce a una mayor desestabilización de p53 por su inhibidor, MDM2. Thr81-Pro82 es un sitio crucial para que PIN1 promueva la fosforilación de p53 dependiente del punto de control quinasa 2 (Chk2) en Ser20.

Esta modificación de la fosforilación de serina estimula la disociación de p53 de MDM2, protegiéndola de la ubiquitinación y la degradación [198, 201].p53 todavía induce la muerte celular cuando su capacidad para localizarse en el núcleo está afectada. Cuando los niveles de PIN1 son bajos en condiciones estresantes, p53 se acumula en el citoplasma, donde puede inducir la muerte por apoptosis o necrosis [202,203]. p53 interactúa en el citoplasma con Bcl-2, el miembro fundador de la familia de proteínas Bcl-2 que regulan la muerte celular, para suprimir su actividad antiapoptótica, sensibilizando así a la célula a la apoptosis mediante la permeabilización de las mitocondrias [195].

Esta influencia extranuclear de p53 se ha denominado apoptosis inducida por p53 independiente de la transcripción (TIPA) [204]. p53 también puede inhibir la absorción de cistina, lo que provoca ferroptosis debido al agotamiento del glutatión [205]. La p53 citoplásmica, pero no nuclear, suprime la macroautofagia mediante la activación de la vía mTOR [206,207]. Volveremos a este tema en una sección posterior ya que pertenece al autismo.El palmitato es el ácido graso saturado más común en los alimentos, pero puede provocar lipotoxicidad y apoptosis en las células expuestas. p53 proporciona cierta protección contra la apoptosis inducida por palmitato mediante la activación de la expresión génica de proteínas protectoras del ADN. Sin embargo, esto depende de su capacidad para trasladarse al núcleo, que a su vez depende del PIN1. Experimentalmente, las líneas celulares de ratones p53-/- fueron significativamente más sensibles a la apoptosis a través de un exceso de ROS en respuesta a una exposición excesiva al palmitato [208].

El papel crucial de PIN1 en la expresión y activación de NRF2

El factor 2 relacionado con el eritroide 2 nuclear (NRF2) es un factor de transcripción que desempeña un papel crucial en los mecanismos de defensa celular, particularmente en respuesta al estrés oxidativo, al transactivar una gran cantidad de genes asociados con la respuesta al estrés, incluidos los antioxidantes, anti- proteínas inflamatorias y desintoxicantes [209]. La activación de NRF2 conduce a una mayor síntesis del potente antioxidante glutatión. La activación de NRF2 normalmente implica su translocación al núcleo, donde se une a elementos de respuesta antioxidante (ARE) en los promotores de genes diana, iniciando su transcripción [210].

En un estudio de revisión publicado en 2021, que en conjunto incluyó 87 estudios con 4928 niños con autismo y 4181 controles, se informó que los niveles de glutatión reducido, glutatión total, metionina, cisteína, folato, vitamina D y cobalamina se redujeron de manera consistente y significativa en los niños. con TEA en comparación con los controles [211]. En un estudio post mortem, la expresión de glutatión sintasa disminuyó significativamente en el tejido cerebral de la corteza frontal de siete sujetos con autismo en comparación con 8 controles. La expresión del gen NRF2 también disminuyó en la corteza frontal, y esta regulación negativa correspondió a una disminución en la abundancia de metilcobalamina y cobalamina total, así como de S-adenosilmetionina (SAMe) [212].La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1) es una ubiquitina ligasa que detecta el estrés oxidativo y regula estrictamente la actividad de NRF2. En condiciones normóxicas, NRF2 está unido a KEAP1 y esta unión lo mantiene en el citoplasma y evita que ingrese al núcleo. Además, los niveles intracelulares de NRF2 se mantienen bajos porque la degradación proteasomal (ubiquitinación) de NRF2 persiste cuando está unido a un complejo KEAP1/NRF2 [213]. Sin embargo, bajo niveles intracelulares elevados de ROS, los residuos de cisteína de los dominios sensores de KEAP1 se oxidan y esto desencadena alteraciones conformacionales de la estructura terciaria de KEAP1, lo que resulta en la liberación de NRF2 del complejo proteico. Esto deja a NRF2 libre para ingresar al núcleo y continuar con sus actividades antioxidantes y citoprotectoras al inducir la expresión de los objetivos genéticos relacionados con NRF2-ARE [214].

Paradójicamente, el estrés oxidativo agudo puede suprimir la síntesis de proteínas NRF2, a través de la inhibición global de la síntesis de proteínas [215]. Los niveles suprafisiológicos de estrés pueden incluso inducir un plegamiento incorrecto tanto de KEAP1 como de NRF2, un evento de mala adaptación que altera la función de las proteínas. El tratamiento de células de levadura y de mamíferos con peróxido de hidrógeno da como resultado la formación de inclusiones de proteínas mal plegadas, dependiendo de la dosis [214].PIN1 estabiliza NRF2 compitiendo con KEAP1 por la unión de NRF2 [216]. Además, la proteína de choque térmico común HSP90α es una chaperona molecular esencial para el transporte de NRF2 al núcleo, pero esto también depende críticamente de PIN1. La isomerización prolil de NRF2 por PIN1 permite que la importina α5 se asocie con el complejo Hsp90α-PIN1-NRF2. Un sistema motor de dineína transporta este complejo a lo largo de los microtúbulos hacia el complejo del poro nuclear, logrando la importación de NRF2 al núcleo, como se ilustra en la Figura 2 [217].

La cepa de ratón BTBR (Black and Tan BRachyury) es un modelo de autismo en ratón comúnmente utilizado [218]. El sulforafano es una molécula natural derivada de vegetales crucíferos y se ha demostrado que activa NRF2 [219]. Los ratones BTBR tratados con sulforafano redujeron los comportamientos repetitivos y mejoraron la socialización. La actividad de la glutatión peroxidasa y la glutatión reductasa aumentaron tanto en la periferia como en el cerebro de estos ratones. Los parámetros de estrés oxidativo, como el factor de transcripción NF-κB y los peróxidos lipídicos, se redujeron en sus neutrófilos [220]. Esto implica que la transactivación alterada de NRF2 debido a una PIN1 insuficiente es una característica del autismo.

Figura 2: Interacción NRF2-PIN1. 

NRF2 permanece inactivo en el citoplasma en condiciones libres de estrés, unido a KEAP1. En condiciones de estrés oxidativo, PIN1 juega un papel esencial en la activación de NRF2. Tras la estabilización de NRF2 por PIN1, puede influir en la política celular de dos formas distintas, dependiendo de su localización en la célula. La interacción con el complejo motor de dineína y HSP90α localiza el complejo en la corteza de las células de actina. Por otro lado, cuando el complejo NRF2/PIN1 interactúa con la importina α5 y la importina β1, ingresa al núcleo a través del complejo del poro nuclear y activa muchos genes asociados con las defensas antioxidantes. La transactivación alterada de NRF2 debido a un PIN1 insuficiente es una característica del autismo.

Los factores de transcripción FoxO, la autofagia y mTOR

El conjunto de factores de transcripción forkhead box (FoxO) juegan un papel esencial en el neurodesarrollo. FoxO3 ingresa al núcleo y activa la expresión génica de un conjunto de proteínas involucradas en diversos procesos celulares, incluida la proliferación y la autofagia [221,222]. La eliminación condicional de FoxO1, FoxO3 y FoxO4 perjudica gravemente la autofagia en las neuronas en desarrollo del hipocampo [223]. Además, la deficiencia de FoxO conduce a una morfología dendrítica alterada y a un aumento de la densidad de la columna en las neuronas del hipocampo del ratón [223].La vía PI3K/Akt/mTOR implica complejos circuitos de retroalimentación que regulan el equilibrio entre las actividades anabólicas y catabólicas a través de dos ramas críticas, mTORC1 y mTORC2. La señalización de mTOR se altera en asociación con el autismo [224].

Tanto los factores de transcripción FoxO como mTORC1 son efectores posteriores de Akt. La expresión de FoxO suprime mTORC1 y aumenta la activación de la vía PI3K/Akt/mTORC2 [225]. La expresión insuficiente de FoxO conduce a una autofagia deteriorada y, al mismo tiempo, promueve la proliferación y diferenciación a través de una mayor activación de mTORC1. La autofagia deteriorada es una característica común que se encuentra asociada con el autismo [226]. La autofagia es esencial para la poda sináptica, que se ve afectada en el autismo [115].PIN1 juega un papel esencial al facilitar la translocación de FoxO3 al núcleo para efectuar la activación de sus proteínas diana [227]. Por tanto, la deficiencia de PIN1 conduce a una autofagia deteriorada debido a la inactivación de FoxO3. La vía mTORC1 activa el factor de transcripción NRF2 y al mismo tiempo inhibe la autofagia [228].

La degradación y eliminación de moléculas dañadas en una célula se logra principalmente mediante la macroautofagia y el proteasoma de ubiquitina [229]. mTORC1 es un inhibidor bien establecido de la macroautofagia. No solo inhibe la inducción de la autofagia mediante la fosforilación de las proteínas centrales involucradas en la iniciación, sino que también se dirige a cada paso posterior del proceso de autofagia [230].Las tasas de pérdida auditiva, tanto moderada como grave, entre los niños autistas son mucho más altas que las tasas de la población general [231]. El mTORC1 hiperactivo en la cóclea es una de las causas críticas de pérdida auditiva relacionada con la edad [232].

Los estudios en ratones revelaron que la rapamicina, un potente inhibidor de mTORC1 [233], junto con la suplementación con N-acetilcisteína, podría rescatar las células ciliadas cocleares de lesiones debidas al estrés oxidativo. PIN1 protege las células ciliadas de la senescencia al inhibir la vía PI3K/Akt/mTOR [234]. Juglone es un fármaco conocido por reducir la expresión de PIN1. El tratamiento de ratones con peróxido de hidrógeno y juglona indujo la fosforilación de p53 relacionada con ROS. Esto provocó daños en la cóclea y pérdida de audición debido a la senescencia celular [234].Se ha implicado que la señalización alterada de la dopamina es un factor que contribuye al autismo, y esto podría deberse a una autofagia alterada [235]. La falta crónica de autofagia mejora la liberación de dopamina provocada por las neuronas dopaminérgicas [236].

PIN1 y epilepsia

Existe una alta tasa de coexistencia entre el autismo y la epilepsia, y muchos defectos genéticos están relacionados con ambas afecciones [238,239]. Se ha demostrado que el glifosato causa convulsiones en lombrices intestinales, y esto probablemente ocurrió debido a su acción como antagonista del receptor GABA-A [240].Estudios recientes revelan el papel de PIN1 en el desarrollo patológico de una serie de enfermedades neurodegenerativas, que también incluye una influencia significativa en la patología de la epilepsia.

Durante las crisis epilépticas, persiste una electrofisiología anormal en el cerebro [241]. A nivel molecular, la desregulación de las transmisiones sinápticas se considera un factor importante que contribuye a las crisis epilépticas [242]. Por lo tanto, el equilibrio de la actividad de la isomerasa PIN1 sería importante para la epilepsia, ya que regula el glutamato excitador, el ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) y el ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico ( AMPA) y los receptores inhibidores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y de la glicina. Todos estos receptores se desregulan durante la epilepsia, como se describe en Y Chen et al. estudio [243].

La adquisición de ataques epilépticos en asociación con la deficiencia de PIN1 se ha observado tanto en animales como en humanos con función PIN1 alterada, lo que sugiere que la expresión de PIN1 puede inhibir los síntomas de la epilepsia [244]. Los ratones con PIN1 nulo tienen una susceptibilidad significativamente mayor a las convulsiones y desarrollan epilepsia espontánea dependiente de la edad [245]. Estudios recientes en animales muestran que la deficiencia de PIN1 aumenta la susceptibilidad a sufrir ataques epilépticos ante estímulos químicos. Además, en humanos con epilepsia, PIN1 está significativamente regulado a la baja, mientras que los receptores AMPA están hiperactivos. Los ratones con deficiencia de PIN1 tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir convulsiones, y los humanos con epilepsia tienen una mayor fosforilación de CaMKII y mayores niveles de receptores AMPA en la neocorteza. La eliminación de PIN1 aumenta la cantidad de receptores AMPA mediante la hiperfosforilación de CaMKII [245].

En experimentos con animales, la hiperfosforilación de CaMKII se revierte mediante la restauración de la expresión de PIN1 en la corteza prefrontal de sus cerebros [245]. Las deficiencias sociales en modelos animales de autismo pueden mejorarse mediante antagonistas de los receptores AMPA [246]. Estos estudios sugieren que la regulación positiva de PIN1 puede restaurar la función adecuada de la red neuronal y la organización sináptica cortical en la epilepsia.

Autismo, Asma y la Regulación del PIN1

Como ya se describió en secciones anteriores, DAPK1 activado, en sinergia con p53, promueve la activación transcripcional de BAX, una condición que resulta en apoptosis y muerte de células neuronales [191]. La muerte celular apoptótica neuronal mediada por BAX también implica que PIN1 será desactivado por DAPK1 en las neuronas [86]. De manera similar, en los eosinófilos, la apoptosis se previene mediante la activación de PIN1 en el núcleo y, por el contrario, la apoptosis se magnifica mediante la inhibición de PIN1 [247]. Los eosinófilos son células de vida corta y, al igual que las neuronas, están muy diferenciadas y son incapaces de dividirse.

La activación de BAX en los eosinófilos también es crucial para su señalización apoptótica mediada por mitocondrias, con el fin de prevenir la aparición de eosinófilos de larga vida que inducen inflamación y asma [248]. La expresión de BAX mediada por la inhibición de PIN1 y la activación de DAPK1, que es importante para el control de la abrumadora migración de eosinófilos y la activación continua de los eosinófilos de larga vida, constituye un factor patológico primario en el asma [249].Aunque un estudio de metanálisis anterior no había logrado demostrar una relación directa entre el asma y el autismo [250], existen defectos inmunológicos graves y comorbilidades en individuos autistas que implican una predisposición al asma en individuos autistas [251]. Además, una investigación reciente indica que existen relaciones genéticas entre el autismo y el asma [252].

El estudio de L Guglielmi et al. [253] proporciona una excelente descripción de la patogénesis asociada al trastorno del espectro autista (TEA) vinculada a las canalopatías del potasio (K+ ). Brevemente, en el TEA hay una disfunción de varios tipos de canales K(+), a menudo con un vínculo genético, y estos contribuyen al comportamiento repetitivo y a los trastornos sociales y de comunicación que se encuentran en el autismo. En las dendritas de las neuronas piramidales, existen numerosos canales iónicos de potasio de tipo A transitorios que regulan las despolarizaciones del potencial de acción y los eventos excitadores anormales [254]. Kv4.2 es una de estas proteínas cruciales del hipocampo del canal de potasio que controla la plasticidad neuronal y desempeña un papel central en el aprendizaje y la adquisición de la memoria [255].

Es muy importante que el funcionamiento de Kv4.2 dependa de la actividad del PIN1. Cuando PIN1 se activa, se une dinámicamente a la forma fosforilada Thr-607 de Kv4.2, lo que lleva a la isomerización de la prolina involucrada en el motivo pSer/Thr-Pro relacionado. Esto provoca la disociación de Kv4.2 de su subunidad dipeptidil peptidasa 6 (DPP6), inhibiendo la función de Kv4.2 para la protección contra el exceso de excitabilidad neuronal mediante la despolarización [256]. La isomerización inducida por PIN1 en Kv4.2 es importante para la función neuronal y cognitiva adecuada [256].

Además, a diferencia de la sobreexcitabilidad de las neuronas mediada por PIN1 debido a la pérdida de la función Kv4.2, otros estudios relacionados con la enfermedad de Alzheimer (EA) indican que las mutaciones en la proteína del andamio sináptico, SHANK3, que se asocia con el autismo [257] , hacen que la pérdida de actividad PIN1 sea importante para la regulación de la plasticidad sináptica en la EA [171]. Dada la evidencia antes mencionada, hay bases científicas justificables que sugieren un mecanismo patogénico común mediado por PIN1 asociado tanto con el asma como con los defectos neurológicos encontrados en el TEA. PIN1 está significativamente implicado en otros estudios sobre la patogénesis del asma al inducir inflamación eosinofílica mediante la regulación positiva de TGF-β1 [258]. En este concepto, el modo de inducción o inhibición de la apoptosis mediante la regulación interactiva DAPK1-PIN1 se vuelve importante para la aparición tanto del asma como de los defectos neurológicos en el autismo [86,191].

Las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2: ¿aumentarán las tasas de autismo?

Los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU. recomiendan ahora que la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 se administre a niños de hasta seis meses de edad y también a mujeres embarazadas [259]. Creemos que hay motivos para preocuparse de que esta política pueda conducir a aumentos en la prevalencia del autismo tanto en bebés vacunados como en los hijos de mujeres embarazadas vacunadas. Ha quedado muy claro que la proteína de pico del SARS-CoV-2 es extremadamente tóxica y puede ser la causa principal de los efectos secundarios graves observados después de la vacunación con ARNm. La proteína de pico en sí es probablemente una causa importante de miocarditis después de la vacunación, ya que se encontró proteína de pico circulante, tanto libre como unida a anticuerpos, en sujetos que desarrollaron miocarditis después de la vacuna, pero no en los sujetos de control [260].

Un estudio sobre 28 casos de miocarditis mortal inmediatamente después de la vacunación con ARNm contra el SARS-CoV-2 estableció que lo más probable es que las 28 muertes estuvieran relacionadas con la vacuna [261]. Se prevé que la proteína Spike cause neuroinflamación y enfermedades neurodegenerativas, en parte debido a sus propiedades similares a las de los priones [262,263].Las nanopartículas lipídicas de la vacuna están diseñadas para proteger el ARNm de la degradación y, además, el propio ARNm ha sido diseñado para resistir la descomposición enzimática mediante la sustitución de todos los residuos de uridina por metilpseudouridina [264]. Los lípidos catiónicos sintéticos aseguran que el ARNm se libere del endosoma, escape a la degradación lisosomal y luego se traduzca de manera persistente en proteína de pico. Si bien el ARNm normalmente se degrada en unas pocas horas, el antígeno de pico de la vacuna y el ARNm pueden persistir hasta ocho semanas en los centros germinales de los ganglios linfáticos [265].

Las nanopartículas pueden traspasar la barrera hematoencefálica y las nanopartículas de ARNm pueden ser fagocitadas por la microglia en el cerebro y luego traducidas en proteína de pico, estimulando una respuesta inmune masiva. Esto provoca una regulación positiva de TNF-α, IL-1β e IL-6, estimulando la producción de ROS y la neuroinflamación. La neuroinflamación, a su vez, provoca que los astrocitos liberen un exceso de glutamato en la sinapsis, sobreestimulando los NMDAR y provocando neuroexcitotoxicidad [266]. Esto conduce a una reducción de la señalización del BDNF y a un deterioro de la neuroplasticidad, como se observa en la esquizofrenia y el autismo [267]. Como hemos visto, el glutamato extracelular interfiere con la absorción de cistina en las neuronas, lo que provoca una deficiencia de glutatión. Un artículo de revisión reciente ha propuesto que la deficiencia de glutatión puede ser el núcleo de la fisiopatología de la COVID-19 [268]. Por lo tanto, la capacidad del glifosato para agotar el glutatión probablemente conduciría a resultados más graves de la COVID-19 y/o reacciones adversas más graves a las vacunas de ARNm.

Un estudio fundamental de Erdogan et al. en crías de rata encontró pruebas sólidas de que las vacunas de ARNm causan síntomas similares al autismo en ratas. Se expusieron ratas madres preñadas a una dosis completa para adultos de la vacuna BNT162b2, y se evaluó cuidadosamente a las crías para detectar problemas de comportamiento y rendimiento motor, además de monitorear cualquier cambio en la química cerebral. Las crías de rata macho expuestas, pero no las hembras, exhibieron comportamientos pronunciados similares al autismo, incluidos comportamientos repetitivos, interacción social deteriorada, así como coordinación y agilidad deterioradas. En particular, se encontró que la descendencia masculina expuesta tenía una expresión disminuida estadísticamente significativa de BDNF y WNT (p <0,01) y una expresión significativamente mayor de mTOR (p <0,01) [269].BDNF juega un papel importante en la señalización de WNT y se ha demostrado que su expresión es esencial para la maduración de la sinapsis en el hipocampo mediada por neuroligina [270].

La regulación negativa del BDNF conduce a una disminución de los niveles de Bcl2 a través de una alteración de la señalización de Akt, con un aumento resultante de la apoptosis en las neuronas, un mecanismo que se ha propuesto como potencialmente responsable de la patogénesis del autismo [271]. Ya hemos visto que la señalización de WNT disminuye después de la exposición al glifosato, lo que hace que estas inyecciones sean sinérgicamente tóxicas con el glifosato [118]. La sobreexpresión de mTOR se ha relacionado con una mayor densidad de la columna en las sinapsis excitadoras en el autismo [272]. Como ya hemos dicho, una vía mTOR hiperactiva altera la autofagia microglial, lo que resulta en una disminución de la eliminación de sinapsis improductivas [116].

En Erdogan et al. En el estudio, los análisis post mortem mostraron que los cachorros macho expuestos también tenían significativamente menos neuronas en regiones especializadas del hipocampo en comparación con los cachorros macho de madres no vacunadas, así como recuentos más bajos de células de Purkinje en el cerebelo [269].Si bien las ratas madre en este experimento fueron expuestas a una dosis de vacuna mucho más alta de lo que sería apropiado dado su peso, también es cierto que el receptor ACE2 de la rata tiene una capacidad mucho menor para facilitar la absorción de la proteína de pico en comparación con las madres. receptor humano ACE2, lo que hace que las ratas sean mucho menos susceptibles al SARS-CoV-2 [273].Hemos demostrado que los niños con autismo tienen deficiencias en la síntesis de melatonina y que la exposición al glifosato reduce los niveles de melatonina en ratas [39]. Se ha propuesto que la suplementación con melatonina puede ser terapéutica en el tratamiento de la COVID prolongada, a través de sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y de mejora del sistema inmunológico [274]. Un estudio en ratones humanizados para expresar la proteína ACE2 humana y expuestos al SARS-CoV-2 encontró que la terapia con melatonina inhibía la entrada al cerebro del SARS-CoV-2 y protegía las células endoteliales del cerebro del daño.

Demostraron que la melatonina inhibe el daño de los pequeños vasos cerebrales inducido por virus, disminuye la inflamación cerebral y disminuye la carga viral en el cerebro. Este resultado sugiere que la deficiencia de melatonina, como la que se observa en el autismo y la inducida por el glifosato, conduciría a un mayor riesgo de sufrir COVID grave, así como a reacciones adversas a las vacunas.Al comienzo de este artículo, señalamos la categorización estándar del inicio del autismo como “temprano”, típicamente antes de los 2 años; y “regresivo”, con inicio después de los 2 años.

Citamos estudios que han demostrado que más del 50% de los casos regresivos de autismo mostraban anomalías sensoriales y/o conductuales sutiles pero perceptibles antes de la regresión, es decir, durante los meses de desarrollo “normales”. . Proponemos aquí que el riesgo de desarrollar los cambios sensoriales y conductuales característicos del autismo (junto con la fisiopatología concurrente descrita en este artículo) se encuentra en un continuo. Los diferentes niveles de exposición al glifosato 

intraútero , neonatal y posnatal, en un contexto de otros factores de riesgo, ayudan a explicar este gradiente cronológico de aparición de los síntomas del autismo.Sugerimos firmemente que el glifosato puede estar desempeñando un papel importante (y posiblemente central) en la contribución al fenotipo autista. La recomendación actual de los CDC con respecto a la vacunación contra la COVID-19 es que los bebés deben vacunarse a partir de los 6 meses de edad [275].

Además, la exposición prenatal y posnatal a los componentes de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 durante los períodos materno, neonatal y posnatal temprano es potencialmente un Un fuerte impulso adicional hacia ese mismo fenotipo por las razones que hemos explicado anteriormente. Para los niños que se manifiestan como autismo regresivo, nos preocupa que la vacunación con ARNm pueda contribuir a la chispa de la neuroinflamación que es el punto de inflexión para un bebé con una exposición previa excesiva al glifosato y/u otros factores ambientales, particularmente cuando se combina con genes de riesgo. En este sentido, estamos de acuerdo con la carta publicada por Mawson (2019) sobre el hallazgo de un aumento del autismo después de la vacuna MMR: “Muchos factores, incluida la recepción de la vacuna MMR y otras vacunas, pueden estar combinados con factores ambientales y del huésped aún no identificados. causar [autismo]”. [276]. Creemos que este artículo presenta un caso convincente de que uno de esos factores ambientales ya ha sido identificado.

Conclusión

La incidencia del autismo ha aumentado dramáticamente en las últimas dos décadas. Si bien sus factores causales son ciertamente multifactoriales (tóxicos, genética, deficiencias de nutrientes, etc.), existen numerosas patologías celulares y bioquímicas que son compartidas por prácticamente todos los individuos que padecen esta afección. Este artículo se ha centrado en lo que creemos que es el principal sospechoso como factor ambiental causal: la exposición al glifosato.

A lo largo de este artículo, hemos detallado varias patologías bioquímicas e histológicas asociadas con el autismo. Entretejemos en esta narrativa una revisión de la literatura para mostrar evidencia sustancial de que la exposición al glifosato también se ha asociado con las mismas patologías encontradas en personas con autismo. También destacamos un papel único de la melatonina en la protección contra el desarrollo de esas mismas patologías neurológicas y revisamos la evidencia de que la exposición al glifosato también suprime la producción de melatonina.Otro enfoque destacado de este artículo es lo que creemos que son las vías más importantes a través de las cuales el glifosato, la supresión de la melatonina, la neuroexcitotoxicidad del glutamato y potencialmente otros factores causales conducen al fenotipo del autismo, es decir, la supresión de la actividad de la isomerasa celular PIN1.

Su supresión, ya sea por exposición al glifosato, deficiencia de melatonina, activación de DAPK1, deficiencia de glutatión, estrés oxidativo u otras causas, es la primera ficha de dominó que cae, iniciando una larga serie de eventos posteriores que resultan en todos los cambios patológicos subyacentes que hemos catalogado como asociado con el autismo. Debido al papel directo e indirecto que desempeña PIN1 en tantas vías y procesos reguladores celulares, su pérdida de actividad tiene consecuencias catastróficas que conducen a la patología del autismo. Quizás esto se manifiesta de manera más explícita en el sistema neurológico en desarrollo de bebés y niños, haciéndolos más vulnerables a los cambios patológicos que induce la supresión de PIN1. La Figura 3 proporciona una representación gráfica de los procesos que hemos identificado en este artículo que conducen al autismo en los niños.

Figura 3: Los complejos procesos por los cuales el glifosato daña el cerebro infantil, lo que lleva a un deterioro del desarrollo neurológico y al trastorno del espectro autista. 

PIN1 juega un papel central en la patología. Es plausible que el glifosato induzca un agotamiento severo de los niveles de glutatión en el cerebro a través de la inducción de estrés oxidativo y la interrupción de la síntesis de melatonina en el cerebro. El aumento de ROS y la expresión elevada de DAPK1 contribuyen a la pérdida de actividad de PIN1. Estas tres características (nivel bajo de glutatión, estrés oxidativo y actividad reducida de PIN1) interrumpen el desarrollo del cerebro, lo que resulta en los rasgos morfológicos y de comportamiento característicos del autismo.Terminamos nuestra revisión con una nota de precaución sobre las vacunas de ARNm en general, pero especialmente para los niños, y más directamente para los niños autistas. Hemos llamado la atención sobre las vías establecidas por las cuales el ARNm y las LNP asociadas pueden migrar al cerebro e inducir neuroinflamación, creando muchos de esos mismos desequilibrios patológicos que anteriormente demostramos que estaban asociados con el autismo.Dado el siniestro aumento de la incidencia del autismo que se está produciendo actualmente en todo el mundo, creemos que es imperativo que se detenga de inmediato la distribución y el uso de glifosato, así como la administración de vacunas de ARNm-LNP contra el COVID-19 a mujeres embarazadas y bebés, mientras se detengan los mecanismos detrás. su posible conexión con el autismo (y posiblemente con una amplia gama de otras enfermedades) puede descartarse definitivamente mediante una investigación adicional detallada.

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Más de 800 estudios científicos demuestran los daños a la salud que causa el glifosato.

Los trabajos científicos propiamente dichos han sido sometidos a revisión por un comité de científicos o pares, por un sistema ciego (sin conocer la identidad de los autores) y aprobados para su publicación al ser considerados significativos, en cuanto al aporte que se realiza al conocimiento humano de la cuestión estudiada, en este caso: el agrotóxico glifosato actualizada hasta el 9 de abril de 2018. Recopilado por Eduardo Martín Rossi.

Carcinogenicidad
Linfoma no Hodgkin (cáncer del tejito linfático)
Parkinsonismo
Teratogénesis (malformaciones)
Mecanismos de fisiopatología celular
Mutagenecidad
Disrupción en el sistema endocrino
Trastornos en el sistema reproductivo
Trastornos en el sistema inmunitario, digestivo, en el sistema nervioso, renal, cardiovascular

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