lunes , 29 abril 2024

Withania somnifera, ashwagandha, ginseng Indio

29 marzo, 2024 Hierbas

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Withania somnifera (L.) Dunal (Ashwagandha): una revisión exhaustiva sobre etnofarmacología, farmacoterapia, aspectos biomedicinales y toxicológicos https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112175 – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221009598

Castellano: Ashwagandha, Ginseng indio, Oroval, Withania somnífera
Nombres botánicos: Withania somnifera
Català: Bufera somnífera, Ginseng indi
English: Ashwagandha, Indian Ginseng, Winter Cherry, Withania
Italiano: Ashwagandha, Ciliegia d’inverno, Ginseng indiano, Uva spina velenosa
Deutsch: Ashvagandha, Schlafbeere, Winterkirsche

  • Raíz cargada con varios principios bioactivos como withanólidos, withaferina A.
  • Infinidad de aplicaciones etnomédicas en el subcontinente indio.
  • Las propiedades neuroprotectoras, psicoactivas y de alivio del estrés son de máxima importancia.
  • Posibilidad de aparecer como potencial fármaco contra la pandemia de SARS-CoV2/COVID-19.

Withania somnifera (L.) Dunal (Solanaceae) se ha utilizado como hierba tradicional Rasayana durante mucho tiempo. Los usos tradicionales de esta planta indican sus propiedades de mejora contra una gran cantidad de afecciones médicas humanas, a saber:

  • hipertensión,
  • estrés,
  • diabetes,
  • asma,
  • cáncer

Esta revisión presenta un resumen completo de la distribución geográfica, el uso tradicional, la fitoquímica y las actividades farmacológicas de W. somniferay sus componentes activos.

Además, presenta una descripción detallada de su presencia como componente activo en muchas preparaciones comerciales con propiedades curativas y beneficios para la salud. También se aclaran los estudios clínicos y las consideraciones toxicológicas de sus extractos y constituyentes.

El análisis comparativo de investigaciones clínicas e in vitro relevantes indicó una potente bioactividad de los extractos y fitoquímicos de W. somnifera: 

  • apoptóticos, inmunomoduladores, antimicrobianos, antidiabéticos, hepatoprotectores, hipoglucemiantes, hipolipidémicos, agentes cardioprotectores y espermatogénicos. 

Se descubrió que W. somnifera es especialmente activa contra muchas afecciones neurológicas y psicológicas como la enfermedad de:

  • Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, el accidente cerebrovascular isquémico, la falta de sueño, la esclerosis lateral amiotrófica , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el trastorno bipolar , la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia y desorden obsesivo compulsivo.
  • Una estudio de Balkrishna et al predice que withanona del WS podría unirse con el complejo del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína pico o Spike del Covid-19 y la enzima convertidora de angiotensina 2 humana (ACE-2) y, al mismo tiempo, reducir la entrada viral.

Posibles efectos secundarios de la ashwagandha

«Tomar ashwagandha por vía oral durante un máximo de 3 meses parece ser inofensivo o seguro. Las dosis elevadas pueden provocar malestar estomacal, diarrea, vómitos y, con muy poca frecuencia, problemas hepáticos», enumera el Manual MSD, el sitio del libro de consultas y tratamientos médicos publicado por primera vez en 1899. Agrega que: «es probable que la ashwagandha no sea segura para las mujeres embarazadas porque podría aumentar el riesgo de aborto espontáneo».

Se necesitan más investigaciones para investigar el efecto de Ashwagandha en las pruebas de función tiroidea y establecer un rango de dosis seguro para los pacientes. Los pacientes deben ser conscientes de las posibles consecuencias de Ashwagandha y tirotoxicosis. Otros estudios recientes indican resultados prometedores con respecto al hipotiroidismo.

Para la mayoría de las personas sanas, la ashwagandha se considera segura: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17959291/ – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23125505/

Esta hierba puede interactuar con sedantes, inmunosupresores y anticonvulsivos, así como con medicamentos para las siguientes afecciones :

diabetes
hipertensión
trastornos psicoactivos
hipotiroidismo

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11116534/ – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28207892/

Es más, la ashwagandha puede estimular el sistema inmunológico, lo que podría exacerbar enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y el lupus. Además, puede aumentar los niveles de testosterona, por lo que las personas con cáncer de próstata sensible a las hormonas deben evitarlo ver aqui

Conclusiones del estudio

Desde hace mucho tiempo existe un fuerte conflicto entre el tratamiento ayurvédico y la medicina moderna. Mientras que la biomedicina o los medicamentos modernos se ocupan principalmente de la reducción de la patología, se sabe que el Ayurveda ofrece un enfoque holístico a las enfermedades y a la salud en general [126] , [20] . Rasayana, una rama de la ciencia ayurvédica, tiene como objetivo promover la resistencia del cuerpo a las enfermedades, aumentar la fuerza y ​​el intelecto y retrasar el envejecimiento. Withania somnifera resulta ser uno de los principales ejemplos de la planta medicinal Rasyana que posee propiedades inmunomoduladoras , anticancerígenas, antidepresivas, neuroprotectoras y otras propiedades biológicas [73] . Los medicamentos convencionales modernos adolecen de limitaciones como mayor resistencia, efectos secundarios inevitables, pérdida de eficacia debido al uso prolongado y alto costo [ 159,23 ] .

Esto ha obligado a los investigadores a obtener compuestos terapéuticos bioactivos y fármacos a partir de fuentes naturales como plantas herbarias [ 126,20,219,362,38 ] . Los fármacos neuroprotectores y psicoactivos de uso clínico son raros y la mayoría de ellos, a pesar de ser eficaces cuando se probaron en modelos animales, no lograron resultados similares cuando se expusieron a ensayos clínicos .

Todavía no existen fármacos clínicos disponibles para el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico [105] . Los fármacos comúnmente disponibles para tratar enfermedades neurodegenerativas incluyen galantamina , donepezilo , rivastigmina y selegilina , pero sólo pueden retrasar la progresión de la enfermedad y proporcionar alivio sintomático [390] .

Además, algunos de ellos tienen efectos secundarios. Por lo tanto, resulta obligatorio centrarse en medicamentos naturales y a base de hierbas como Withania que pueden brindar protección general a la salud mental y neuronal [100] . Ashwagandha alberga una variada gama de compuestos bioactivos que van desde alcaloides hasta esteroides, pasando por flavonoides y fenoles. Desde hace mucho tiempo se llevan a cabo investigaciones para explorar el potencial del extracto de WS contra varias condiciones patológicas.

La naturaleza antioxidante del extracto de WS lo hace muy adecuado para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con el estallido oxidativo. Además, puede promover la salud neuronal que puede ayudar a restaurar la neurodegradación. Además, pocos informes afirman que los síntomas psicológicos como la depresión, La pérdida de memoria y la falta de sueño también se pueden curar con WS.

Esta revisión proporcionará además a los investigadores un resumen completo que destaca el inmenso potencial farmacológico de los extractos y compuestos de WS con una nota especial sobre sus usos etnomédicos y sus diferentes actividades farmacológicas , especialmente sus funciones neuroprotectoras y psicoactivas.

Josep Pàmies – Withania somnifera https://www.youtube.com/watch?v=OAwXnEJKS6w

1.5 . Actividades anticancerígenas y apoptóticas.

Tanto la quimioterapia como la radioterapia causan efectos secundarios graves como vómitos, náuseas, alopecia , fibrosis pulmonar , ulceración de la mucosa, toxicidad hepática y cardíaca , etc. Los medicamentos que pueden eliminar estos efectos secundarios pueden ser de gran ayuda para la terapia contra el cáncer. Los extractos acuosos de raíz de WS (0,05–0,4 mg/ml) pueden modular la viabilidad de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y de las células leucémicas THP-1 , aumentar la eliminación de oxidantes y las actividades de caspasa (8, 9, 3/7), al mismo tiempo. disminuir los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL) -10 y glutatión (GSH) [238]. Según se informa, la withanolida D disminuye los genes antiapoptóticos (TERT, Bcl-2, Puma) en el modelo de ratón leucémico murino[114] . Una nueva fracción proteica aislada de raíces de WS podría promover la apoptosis mediada por mitocondrias en células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231) a una dosis IC50 de 92 µg/ml en virtud de la producción excesiva de ROS , la desregulación de Bax/Bcl- 2 y alteración simultánea del potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm). También se informó sobre la activación de caspasa3 junto con la detención del ciclo celulary la escisión de proteínas de la lámina nuclear [77] . Además, el extracto acuoso crudo (0,5%) de WS alteró la vía de señalización que involucra proteínas proapoptóticas y promotoras de tumores que ayudaron a suprimir el crecimiento tumoral. Por lo tanto, exhibe un fenómeno pleiotrópico anti-glioma en sistemas tanto in vitro como in vivo al inhibir las proteínas involucradas en la supervivencia celular [(Factor nuclear kappa B (NFκB), Fosfo-Akt (p-Akt), Linfoma de células B-extra grande (Bcl-xl) y proteína de choque térmico 70 (HSP70)], proliferación (ciclina D1), angiogénesis [factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)], invasión [metalopeptidasas de matriz (MMP), molécula de adhesión de células neuronales (NCAM) y proteína neuronal polisialilada. molécula de adhesión celular (PSA-NCAM)] decélulasde glioma[153]El extracto de raíz metanólica también promueve la atenuación de señales proliferativas, metastásicas y angiogénicas mediadas por la expresión de interleucina-8 y ciclooxigenasa-2 y la detención del ciclo celular en el sistema G2/M. fase ende cáncer de próstataconuna dosis IC50 de 10 µg/ml[36]isótopos establesmediante aminoácidos en cultivo celular (SILAC) análisis proteómico basado en cáncer de próstata tratado con withaferina ALas células (22Rv1, DU-145 y LNCaP) revelan una regulación positiva de las proteínas implicadas en la respuesta al estrés [179] . El extracto etanólico de WS es citotóxico (99,7 µg/ml), un inductor de la apoptosis y un inhibidor de la migración celular y la angiogénesis [271] . Se ha descubierto que el derivado de withaferina-A, 2,3-dihidro-3β-metoxiconaferina-A, aumenta el ritmo circadiano en las células cancerosas del Sarcoma 180 de forma dosis-dependiente [371] . Aunque varias formulaciones de WS mostraron actividades anticancerígenas muy prometedoras tanto en condiciones in vitro como in vivo, hasta ahora todavía no hay candidatos a fármacos aprobados disponibles. Realizar ensayos clínicos con fitoquímicos/formulaciones de WS es la necesidad del momento para encontrar nuevos medicamentos contra el cáncer.

1.6 . Actividad antiinflamatoria

Se sabe que WS ofrece notables actividades antiinflamatorias en varios modelos de enfermedades. Se documentó que la aplicación de gel rectal de extractos de raíz de WS (500 µg/ml y 1000 mg/kg de peso corporal) exhibe actividades mucorrestauradoras y antiinflamatorias al reducir la infiltración de neutrófilos , la necrosis y el edema en la inflamación inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS). enfermedad intestinal [265] . Las propiedades antioxidantes del extracto (eliminación de NO, eliminación de H2O2,inhibiciónde la peroxidación lipídica ) son comparables a las del ácido ascórbico y la curcumina . Se descubrió que la administración oral de extracto de raíz de WS en polvo (500 y 1000 mg/kg de peso corporal) es eficaz contra los síntomas similares al lupus eritematoso sistémico (nefritis, proteinuria , producción de autoanticuerpos), reduciendo las citocinas proinflamatorias (IL-6) y la necrosis tumoral. factor (TNF)-α, especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO) en modelos hembra de ratón Balb/c[ 212,213 ] . Withaferin-A extraída de WS (1.882 µg por ratón) podría inhibir la eliminación inducida por forbol-12-miristato 13-acetato (PMA) [receptor de proteína C endotelial (EPCR)] mediante la inhibición de TNF-α e interleucina (IL). 1b en líneas celulares endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) mediante la inactivación de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α (TACE). Además, la withaferina-A atenuó la fosforilación de p38 mediante la estimulación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) – 1/2, PMA y la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) [164] . Withaferin-A protegió la integridad de la barrera vascular de HUVEC en ratones, que fue inducida por High Mobility Group Box 1 (HMGB1) al inhibir la expresión de calmodulina (CAM), lo que infligió hiperpermeabilidad, migración y adhesión de leucocitos, producción de TNF. -α, IL-6 y activación del factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido j-light en células B (NFκB) [186] . Withaferin-A de los extractos (2 µM in vitro) impidió la activación y fosforilación de la quinasa Iκb, lo que bloqueó aún más la translocación de NFκB, la unión de NFκB y el ADN, y la transcripción encélulas de fibrosarcoma murino L929sA [148] . Además, inhibió la expresión inducida por TNFα de ICAM-1 y VCAM-1 al inactivar AKT, ERK y NFκB en células epiteliales pulmonares U937 de humanos, lo que resultó en una pérdida de adhesión con células de cáncer de pulmón A549 [244].. Además de eso, withaferina-A podría bloquear la activación de NFκB apuntando específicamente a la cisteína 179 en el sitio catalítico del inhibidor del factor nuclear kappa-B (IKK-b) [130] . En modelos celulares de fibrosis quística , la withaferina-A (3 µM/ml in vitro) provocó la inhibición de IL-8 y NFκB en modelos celulares (HEK293) de fibrosis quística [197] . El extracto de WS (500 mg/kg/día) junto con el extracto de Ricinus communis (250 mg/kg/día) mostraron una reducción de la inflamación del tejido en la artritis inducida por metotrexato (3 mg/kg dos veces por semana) en ratas Wistar [135] . Se restauraron el peso corporal y los índices de órganos junto con una disminución del estrés oxidativo y la puntuación artrítica.

1.7 . Actividad inmunomoduladora

Los extractos de Ashwagandha en ratones albinos suizos provocaron la supresión de la potenciación inducida por la ciclofosfamida de la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), un aumento significativo en los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas y la anafilaxia mediada por inmunoglobulina E como una reducción del edema inducido por ovoalbúmina [6 ] . Se encontró que los extractos de WS eran eficaces en animales tratados con ciclofosfamida para reducir la DTH. También se observó actividad contra la mielosupresión e inmunosupresión inducida por ciclofosfamida con un aumento significativo en las plaquetas, los recuentos de leucocitos y las respuestas de anticuerpos hemolíticos hemaglutinantes . También se informaron resultados similares para las preparaciones inmunoestimulantes a base de hierbas o Rasayanas que se usan popularmente en el sistema de medicina indígena. La citoprotección contra la toxicidad del plomo (25–400 µM) en células C6 se encontró mediante un tratamiento previo con extracto de WS al 0,1% [174] . Además, una dosis de 20 mg/dosis/animal de extracto de raíz metanólico al 70% aumentó el recuento de leucocitos, el título de anticuerpos circulantes y las células formadoras de anticuerpos, la estimulación del peso del bazo y el timo y la fagocitosis de los macrófagos. Además, podría inhibir aún más la hipersensibilidad de tipo retardado [80] . Se observó actividad inmunomoduladora dosis-dependiente de WS (20, 50, 100 mg/kg) en ratones portadores de tumor de ascitis de Erhlich (EAT) [211] .

1.8 . Actividad antidiabética

Muchas formulaciones poliherbarias antiguas , como Dianix y Trasina de la medicina india, mostraron una potente actividad antidiabética en humanos [ 111,236,50,51 ] . Se observó que los pacientes a los que se les administró polvo de raíz de WS (3 g/día a cada sujeto humano durante 30 días) tuvieron una concentración de glucosa en sangre estabilizada que podría compararse con el efecto de un fármaco hipoglucemiante oral Daonil [24] sin efectos adversos . Además de eso, el tratamiento con WS podría mejorar significativamente el índice de sensibilidad a la insulina en ratas con diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) [27] . Se encontró que los extractos acuosos de WS (200, 400 mg/kg durante 5 días) eran eficaces para disminuir los niveles de glucosa en sangre, HbA1c e insulina. Según estos informes, los extractos de raíz y hoja de WS parecen ser beneficiosos para mejorar la absorción de glucosa en los adipocitos y los miotubos esqueléticos . Sin embargo, se descubrió que el extracto de hoja demostraba un efecto más pronunciado que el de la raíz [116] . Los extractos de raíz y hoja (200 y 400 mg/kg de peso corporal/día durante 8 semanas) normalizaron significativamente los niveles de glucosa en orina, sangre, glucógeno tisular y glucosa-6-fosfatasa en ratas diabéticas inducidas por aloxano. Además de eso, también se documentaron mejoras atenuadas de las defensas antioxidantes enzimáticas y no enzimáticas [ 375,376 ] . Se suponía que los fenólicos y flavonoides presentes en los extractos eran responsables de la actividad antidiabética. Además, la withaferina-A de WS podría bloquear las respuestas inflamatorias causadas por el daño inducido por citocinas en los islotes de Langerhans in vitro después del trasplante y exhibió una posible actividad antiglicante [ 33,357 ] .

1.9 . Actividad cardioprotectora

Se sabe que WS posee propiedades cardioprotectoras y cardiotrópicas en modelos animales cuando se administra a 30, 60 y 90 mg/kg/día como una combinación poliherbal que contiene 50 mg/cápsula de tubérculo WS durante 60 días (por vía oral) [246] , [277 ] . Las formulaciones poliherbales que contenían WS (50, 75 y 100 mg/ml, in vitro) también proporcionan cardioprotección (inducida por doxorrubicina) en animales ( [367] , [220] ) activando un factor de transcripción conocido como factor nuclear. eritroide-2(Nrf)-2, que estimula las enzimas de desintoxicación de fase II , evadiendo así la apoptosis de una manera dependiente de Nrf-2 en los cardiomiocitos HL-1 [295] . Además de eso, el ginseng con WS en una proporción de 10:1 mejoró la hematopoyesis en ratas albinas (tinción de Haffkine) [28] . El tratamiento con WS (50 mg/kg de peso corporal durante 30 días) en ratas wister restableció significativamente el equilibrio entre los efectos oxidante y antioxidante del miocardio [ 119,222,31] , los efectos antiapoptóticos y proapoptóticos, y redujo aún más los efectos histopatológicos. Deterioro de la positividad (apoptosis) del etiquetado del extremo mellado del miocardio y trifosfato (TUNEL) en modelos de ratas [223] . Además, los extractos estandarizados de WS (1,5% de withanólidos) en una dosis de 300 mg/kg previnieron la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina y restauraron varios cambios bioquímicos como la reducción del nivel elevado de malondialdehído, catalasa , actividad de superóxido dismutasa , contenido de calcio y niveles de proteína Bcl-2 . 127] .

1.10 . Actividad antimicrobiana

La WS se ha utilizado durante años contra las infecciones, incluso sin una explicación científica adecuada. El extracto metanólico de hoja (2 mg/ml, 100 µl por pocillo en un ensayo de difusión en agar) de la planta ha mostrado una notable actividad antimicrobiana contra aislados grampositivos de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Enterococcus sp. aislado de muestras de pus [58] . Además de eso, mostró posibles actividades antimicrobianas contra bacterias Gram-negativas, a saber. E. coli, Proteus mirabilis , Salmonella typhi , Pseudomonas aeruginosa , Citrobacter freundii y Klebsiella pneumoniae [17] , [ 346 ] . La citotoxicidad, la inmunopotenciación y el silenciamiento de genes ayudan a impartir actividad antimicrobiana [237] . WS demostró además potentes propiedades antimicrobianas contra Salmonella typhimurium (zona de inhibición de 32,00 ± 0,75 mm, concentración inhibidora mínima de 6,25 mg/ml) in vitro [17] . Además, se informó de un aumento en la tasa de supervivencia y una reducción de la carga bacteriana en varios órganos de ratones Balb/c que padecían salmonelosis después de la administración de extractos de hojas y raíces de WS [248] . También se informó que los extractos de hojas y raíces de WS (metanólico y hexano) aumentan la actividad antibacteriana sinérgica de Tibrim (isoniazida y rifampicina) contra E. coli y Salmonella typhi [29] . Según se informa, el extracto metanólico de WS (0,125–2 mg/ml) inhibió la producción de ácido , la tolerancia y la producción de biopelículas de la microflora oral como Streptococcus sobrinus y Streptococcus mutans en niveles de concentraciones inhibidoras mínimas (CMI) in vitro [253] . Las witanólidos que contienen extractos etanólicos (60 y 15 mg/ml in vitro) aislados de WS podrían inducir una muerte celular similar a la apoptosis en Leishmania donovani (in vitro) al inducir mellas en el ADN, apoptosis y detención del ciclo celular en condiciones dependientes de la dosis y del tiempo. manera aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y disminuyendo el potencial mitocondrial [67] , probablemente bloqueando la vía de la proteína quinasa C (PKC) mostrada en un estudio in silico [118] . WS mostró una protección sinérgica en el caso de ratones infectados con L. donovani tratados con cisplatino en comparación con ratones infectados con L. donovani tratados únicamente con WS.ratones infectados con donovani aumentando el porcentaje de grupos de diferenciación-4+ (CD4+) y células T CD8  + y el marcador NK1 asociado a células asesinas naturales (NK) [299] . WS protegió el efecto de caída del volumen de células empaquetadas y redujo la carga parasitaria en ratones con malaria con una CIM de 600 mg/kg, los extractos de hojas y corteza de raíz mostraron una inhibición parasitaria del 50,43 % y del 29,13 % [90] . Una glicoproteína inhibidora de proteasa ácida y no tóxica de 28 kDA extraída de tubérculos WS impartió un efecto fungistático a muchos hongos fitopatógenos como Fusarium oxysporum , Aspergillus flavus y Fusarium verticillioides al inhibir el crecimiento de hifas y la germinación de esporas [115] . Además, se informó que los flavonoides de los extractos de WS eran eficaces contra Candida albicans con una concentración fungicida mínima (MFC) de 0,039 y una CIM de 0,039 [345] .

1.11 . Actividad neuroprotectora

Las actividades neuroprotectoras del SW han sido bien documentadas en muchos estudios. Los informes obtenidos de investigaciones preclínicas y ensayos clínicos han fundamentado el papel neuroprotector del SW [ 168,341,393,94 ] . Withanona que se encuentra en el extracto de la hoja puede proteger contra la toxicidad inducida por la escopolamina en células tanto gliales como neuronales en animales de experimentación. Varios marcadores de células neuronales [proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP-2)], neurofilamento (NF)-H, proteína asociada al crecimiento 43 (GAP-43) y proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95)], marcadores de células gliales [ La proteína ácida fibrilar glial (GFAP)] y los marcadores de estrés oxidativo del ADN se reducen significativamente con los extractos de WS [162] . El extracto de WS podría atenuar aún más la toxicidad inducida por el plomo en las células gliales al equilibrar la expresión de la proteína de choque térmico 70 (HSP70), NCAM, GFAP y mortalina [174] . Los glicowithanólidos derivados de WS mostraron una marcada actividad antioxidante en el cuerpo estriado y la corteza del cerebro de rata al inducir un aumento en las actividades de superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatión peroxidasa (GPx) [ 50,51 ] . El daño oxidativo causado por la estreptozotocina en ratones también se atenuó mediante la reducción del estrés oxidativo mediante extractos de WS [258] . El extracto de raíz en polvo de WS (20 mg/kg de peso corporal durante 30 días) redujo notablemente el número de células degeneradas en la anhidrasa carbónica (CA)2 y CA3 del hipocampo de ratas sometidas a estrés [141] . Los derivados del extracto de raíz de WS promovieron la extensión del crecimiento de neuritas en las líneas celulares del neuroblastoma humano [404] . La witanólido-A normalmente extendía los axones y las dendritas, mientras que las witanólidos-IV y VI extendían solo las dendritas. Sin embargo, el withanósido IV indujo tanto axones como dendritas y restauró sinapsis en neuronas corticales de ratas que habían sido dañadas por amiloide-b (Ab) (dosis: 10 µM/kg/día)[ 165,167 ] . El extracto de hoja de WS podría rescatar a las células IMR-32 y C6 diferenciadas con ácido retinoico de la toxicidad del glutamato . El tratamiento previo con WS inhibió la muerte celular mediante la inducción de glutamato , lo que indujo aún más la reversión del glutamato, lo que provocó una respuesta de estrés al regular positivamente HSP70 y restaurar la plasticidad neuronal en las CAM neuronales y su forma polisialilada [152].. El extracto de WS (0,05% y 0,1%, in vitro) también podría reducir el daño excitotóxico causado por el ácido kaínico al reducir el estrés oxidativo [257] .

Se ha descubierto que los extractos de raíz de la planta desempeñan un papel fundamental contra la ansiedad, la depresión, la demencia senil , el trastorno cognitivo y muchos otros trastornos neurodegenerativos (como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson). Entre los diversos componentes presentes en el extracto, los glicowithanólidos son los principales responsables de la actividad neuroprotectora debido a sus propiedades superiores de inhibición y peroxidación lipídica. Posteriormente, estudios adicionales validaron el potencial de los withanólidos y los sitoindósidos (VII-X) para intensificar las actividades de la catalasa y la glutatión peroxidasa [176] . Se ha informado que el extracto de raíz reduce la producción de óxido nítrico al inhibir la activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida (NADPH) -diaforasa (NADPH-d) inducida por el estrés en el cerebro. Esto se logra activando la colina acetiltransferasa y suprimiendo la liberación de corticosterona [47] . Los extractos de WS actuaron como tónico, rejuvenecedor de energía y estimulante debido a la presencia de una variedad de aminoácidos, proteínas, almidón, azúcar reductor y lactonas esteroides. La propiedad antioxidante se debe principalmente a la presencia de fenólicos. Además, en individuos sanos, mejoró la resistencia a una intensidad del 65% del VO2 máx (consumo máximo de oxígeno) [305] . Se descubrió que el extracto aumentaba la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre al mejorar el recuento de hemoglobina y glóbulos rojos (RBC) de la sangre [326] . Se ha registrado un aumento significativo en los niveles de enzimas antioxidantes como cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), superóxido dismutasa, glutatión (GSH) y glutatión S-transferasa (GST) cuando se aplicó extracto de raíz en animales expuestos al nitrato de plomo [286]. , [322] . El extracto exhibió un tremendo potencial para inhibir la peroxidación lipídica y revitalizar las células nerviosas. Podría curar neuronas gravemente dañadas regenerando neuritas y reconstruyendo sinapsis [166] . WS mostró una capacidad para revertir la neuropatogénesis inducida por β-amiloide. Los withanósidos y withanólidos presentes en el extracto de la planta podrían minimizar la acumulación de péptidos y oligómeros de β-amiloide en el cerebro y transportarlos a la periferia [ 181,311] . Ciertos receptores neuronales y sus actividades aumentaron cuando se trataron con WS, como la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP), la proteasa neprilisina que degrada el péptido β-amiloide [ 311 ] yreceptor dopaminérgico D2 [286] . Una dosis oral de extracto acuoso de hoja de WS mejoró el deterioro cognitivo y la neurodegeneración mediados por LPS en ratas Wistar macho [122] . El extracto etanólico de raíz de WS mostró actividad neuroprotectora en la pérdida del aprendizaje espacial y la memoria de trabajo inducida por el bisfenol A (BPA) en ratones albinos suizos [57] . Con efectos adversos leves y transitorios, 1000 mg de extracto estandarizado de WS mostraron una potente actividad en el tratamiento de la ansiedad y la depresión causadas por la esquizofrenia en un ensayo en humanos [109] .

1.11.1 . Actividad antiparkinsoniana (EP)

La enfermedad de Parkinson (EP), una enfermedad neurodegenerativa progresiva relacionada con la edad , se debe a la destrucción de las neuronas dopaminérgicas nigrales , lo que produce un agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado, acompañado de estrés oxidativo y mal funcionamiento mitocondrial [ 368,38,7 ] . [79] . La EP se caracteriza por temblores en reposo, anomalías posturales (postura encorvada) y síntomas como bradicinesia , marcha festinada y acinesia [245] . La pérdida de neuronas del tracto nigroestriatal del cerebro y la existencia de cuerpos de Lewy en las neuronas supervivientes son características patológicas de la enfermedad [38] . 6-hidroxidopamina, 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6tetrahidropiridina (MPTP), dicloruro de N, N′-dimetil-4,40-bipiridinio (paraquat; PQ), cipermetrina, manganeso etilen-bis- El ditiocarbamato (maneb; MB) y la rotenona se utilizan con frecuencia como neurotoxinas para provocar síntomas de EP en modelos animales [337] . El deterioro del movimiento inducido por MPTP en modelos animales imita estrechamente los síntomas clínicos de los pacientes con EP y también se ha informado que desencadena estrés oxidativo y disfunción mitocondrial que culmina en un agotamiento dopaminérgico en el cuerpo estriado [234] . Una vez dentro del cerebro, la monoaminooxidasa (MAO) cataliza el MPTP a su toxina activa, 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) junto con la generación de radicales libres . Los ratones tratados con MPTP presentan una longitud media de zancada de las extremidades traseras reducida en comparación con las extremidades anteriores y un peor rendimiento en las pruebas de rotación y suspensión [306] . La administración oral de extracto etanólico de raíz de ashwagandha provocó niveles elevados de dopamina del cuerpo estriado que atenuó los efectos del parkinsonismo inducido por 6-hidroxidopamina , lo que validó aún más la potente propiedad antioxidante del extracto etanólico de WS. La 6-hidroxidopamina (6-OHDA) es una alternativa ampliamente utilizada para provocar condiciones clínicas de EP [ 267,278 ] . La 6-OHDA, cuando se inyecta estereotácticamente en el cuerpo estriado del cerebro o en el tracto de la sustancia negra , se produce una degeneración específica de las neuronas catecolaminérgicas. La toxicidad dopaminérgica inducida por 6-OHDA implica estrés oxidativo debido a la generación de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) y radicales hidroxilo y reduce el contenido reducido de GSH y la actividad de SOD, lo que conduce a un aumento del malondialdehído (MDA) del cuerpo estriado [170], [268] , [300] . Ahmad et al. [9] informaron una reversión dependiente de la dosis de la neurotoxicidad inducida por 6-OHDA , principalmente debido a las fuertes propiedades antioxidantes del extracto de WS. La rotación contralateral en ratas lesionadas con 6-OHDA debido a ipsilateral y apomorfina es un sello distintivo del agotamiento de dopamina (DA). Se descubrió que el tratamiento con extracto de WS aumenta las poblaciones de receptores dopaminérgicos D2 en el cuerpo estriado y el contenido estriado de DA. El inicio y la progresión de la EP a menudo se asocian con la edad, la genética y factores ambientales como fungicidas, pesticidas y neurotoxinas [ 102,339,340 ] . Se sabe que el paraquat (PQ), un herbicida, induce neurotoxicidad al generar radicales libres que culminan en estrés oxidativo. La PQ puede cruzar rápidamente la barrera hematoencefálica (BHE) y entrar en el sistema nervioso central (SNC) a través de transportadores de aminoácidos neutros [354] . El etilen-bis-ditiocarbamato (MB) de manganeso es un fungicida que puede alterar la función mitocondrial normal generando estrés oxidativo [402] . Los residentes de comunidades agrícolas rurales corren un alto riesgo de padecer EP debido al uso incontrolado de pesticidas, herbicidas y fungicidas [188] . PQ y MB , a través de su acción sinérgica, pueden provocar toxicidad neuronal que causa degeneración de las neuronas dopaminérgicas y estrés oxidativo extenso que se asemeja a la fisiopatología de la EP [366] . Se informó que el extracto de raíz etanólica de WS restaura los movimientos motores deteriorados, reduce los niveles de MDA y NO , mejora la actividad catalasa y revive las neuronas positivas a tirosina hidroxilasa (TH), todo lo cual a su vez reduce el estrés oxidativo y protege la neurodegradación dopaminérgica provocada por PQ y Toxicidad de MB en ratones albinos suizos [273] . La regulación defectuosa de la muerte celular programada (PCD ) también se ha identificado como una de las causas probables de enfermedades neurodegenerativas y daño apoptótico de las neuronas dopaminérgicas nigrales [336,61 ] . El modelo PQ-MB de EP reveló la alteración de la homeostasis apoptótica debido a la regulación positiva de la proteína proapoptótica Bax y posterior regulación negativa de la proteína antiapoptótica Bcl-2. Esta condición tiende a un estado proapoptótico que mejora la neurodegradación dopaminérgica y acelera el estrés oxidativo. El extracto de raíz de WS podría restaurar el nivel de expresión de Bcl-2 y reducir la proteína Bax, estabilizando así la homeostasis apoptótica y proporcionando neuroprotección . Además, WS modula la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en la región de la sustancia negra del cerebro de ratones afectados por EP y disminuye la expresión de NOS inducible (iNOS) para ayudar a regular la producción de NO . El análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) reveló el posible papel de la withaferina-A en la actividad neuroprotectora del extracto de raíz de WS [274] .

1.11.2 . Actividad anti-enfermedad de Huntington (EH)

La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno neurodegenerativo progresivo y poco común, recibió su epónimo en 1872 después de que George Huntington presentara una descripción elaborada y detallada de sus manifestaciones clínicas. Se trata de un trastorno genético autosómico dominante resultante de mutaciones en el gen Huntington que codifica la proteína Huntington, y que suele aparecer durante la cuarta década de la vida [194] . Esta enfermedad afecta el movimiento y la cognición debido a la pérdida selectiva de neuronas en el cuerpo estriado y la corteza cerebral a través de factores como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad y el deterioro energético [62] . El estrés oxidativo se ha señalado como una de las principales razones, ya que las áreas degeneradas del cerebro con EH a menudo se caracterizan por altos niveles de hemo oxigenasa , MDA , ácido 3-nitropropiónico (3-NP) y 8-hidroxiguanosina (8-Oxoguanosina). [160] . Kumar y Kumar  [171] emplearon ácido 3-nitropropiónico (3-NP), una potente neurotoxina que inhibe la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), lo que produce estrés oxidativo y daño estriatal en animales para generar síntomas de EH en ratas Wistar macho en condiciones de laboratorio para estudiar el posible efecto neuroprotector del extracto de raíz de WS contra el mal funcionamiento bioquímico, conductual y mitocondrial. Se informó que la administración de 3-NP (10 mg/kg de peso corporal) imita los síntomas de la EH en ratas. Los síntomas incluyeron pérdida de peso y anomalía del movimiento motor (disminución de la erección y la deambulación) debido a la falta de un metabolismo energético adecuado debido al agotamiento de ATP y lesiones del cuerpo estriado. Se descubrió que el tratamiento crónico con extracto de raíz de WS suspendido en carboximetilcelulosa al 0,5% (0,5 ml/100 g de peso corporal) aumenta el peso y mejora el movimiento motor en ratas tratadas con 3-NP debido a sus propiedades anabólicas, adaptógenas y antioxidantes que son efectivas. en el restablecimiento del equilibrio energético. Se informó que los efectos antioxidantes del glicol withanoloide (un componente activo del WS) revierten las alteraciones de la actividad muscular en ratas tratadas con 3-NP, como se muestra en las pruebas de rotación y retirada de extremidades. El estrés oxidativo sirve como un sello distintivo de los trastornos neurodegenerativos, incluida la EH. Las neurotoxinas como el 3- Se ha descubierto que las NP elevan la peroxidación lipídica y los niveles de nitrito, además de suprimir las actividades de enzimas antioxidantes como la SOD y la catalasa. Varios informes han destacado la actividad eliminadora de radicales libres de los sitoindósidos VII-X y la withaferina A (glicol-withanólidos) presentes en el WS . 306] , [53] , [171]validaron lo mismo que presentaron que los extractos de raíz de WS redujeron eficientemente la peroxidación lipídica y los niveles de nitrito y aumentaron la actividad de las enzimas antioxidantes. Además, el extracto de raíz pudo normalizar el funcionamiento de los complejos enzimáticos mitocondriales (I, II y III) y algunas otras enzimas clave del ciclo del ácido cítrico , a saber. La SDH, la isocitrato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la malato deshidrogenasa se vieron obstaculizadas debido al tratamiento con 3-NP.

1.11.3 . Actividad anti-ictus isquémica

El accidente cerebrovascular es un tipo de enfermedad cerebrovascular aguda que constituye la segunda causa de mortalidad en el mundo y una fuente principal de deterioro a largo plazo o discapacidad permanente [ 19,229 ] . La reducción transitoria o permanente del flujo sanguíneo debido a la oclusión de una arteria cerebral debido a una trombosis local o un émbolo produce un accidente cerebrovascular isquémico, la tercera causa de muerte en los países industrializados [91] . El ictus isquémico es una de las causas más comunes de daño físico en humanos y representa aproximadamente el 87% de todos los ictus en todo el mundo [ 386,42,93 ] . La extensión del daño por ictus depende de dos variables: la disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el tiempo de isquemia . Si el flujo sanguíneo se restablece dentro de la «ventana de reperfusión», los efectos del accidente cerebrovascular pueden revertirse, aunque pueden aparecer «lesiones tardías» (cambios fisiopatológicos persistentes incluso después de un flujo sanguíneo adecuado). Por tanto, los fármacos neuroprotectores se utilizan para prevenir o curar la aparición de dichas lesiones inducidas por isquemia dentro de la «ventana neuroprotectora». Las ventanas de «reperfusión» y «neuroprotectora» juntas sirven como la llamada «ventana terapéutica» en el accidente cerebrovascular isquémico [ 208,279 ] . El activador del plasminógeno es el único fármaco administrado clínicamente en el accidente cerebrovascular isquémico que sirve sólo a un puñado de pacientes. Se ha demostrado que varios fármacos neuroprotectores son eficaces en modelos animales, pero fracasaron estrepitosamente durante los ensayos clínicos, lo que nos llevó al escenario actual en el que no hay fármacos neuroprotectores disponibles para uso clínico en el accidente cerebrovascular isquémico. Varios estudios en modelos animales han puesto de relieve el hecho de que el tratamiento previo ha demostrado ser mucho más eficaz que el tratamiento posterior, lo que ha dado lugar al concepto de neuroprotección profiláctica [104] . Además, la recurrencia es muy prevalente en pacientes que ya han experimentado una incidencia de accidente cerebrovascular y un enfoque profiláctico para estos pacientes es de suma importancia. Uno de los primeros informes sobre el SW se utilizó como tratamiento crónico en un modelo isquémico de accidente cerebrovascular en ratas para determinar su valor profiláctico en pacientes con accidente cerebrovascular con alto riesgo [69] . En este estudio, ratas Wistar macho adultas fueron tratadas por vía oral con extracto hidroalcohólico de WS (1 g/kg de peso corporal) durante 15 y 30 días, y los días 16 y 31 fueron sometidas a isquemia cerebral inducida por oclusión del arteria cerebral media (ACM) mediante sutura intraluminal. Dos horas de oclusión de MCAseguido de la reperfusión disminuyó la actividad motora de las ratas no tratadas, según lo determinado mediante la prueba de falla del pie, la prueba de rotarod y la prueba de agarre. También se encontró que los niveles de MDA eran altos, lo que indica estrés oxidativo. Mientras que 15 días de administración oral del extracto hidroalcohólico de WS no mejoraron los síntomas del accidente cerebrovascular, 30 días de tratamiento oral restauraron el funcionamiento motor en las ratas tratadas. Se descubrió que la actividad eliminadora de radicales libres (mediante la estimulación del sistema de defensa antioxidante) de algunos de los componentes activos presentes en el WS es crucial a este respecto, ya que las grandes cantidades de radicales libres formados debido a la isquemia-reperfusión culminan en la muerte celular. Trigunayat et al. [374] informaron la actividad antagonista del extracto de raíz de WS en la lesión por isquemia-reperfusión debido al aumento en el nivel de la sustancia reactiva al ácido tiobarbitúrico (TBARS) y a los cambios en los niveles de superóxido dismutasa (SOD) y hormona estimulante de la tiroides (T-SH). WS también ha ayudado a aumentar los niveles de AMP cíclico (AMPc), que generalmente ocurre después de una lesión y ayuda a revertir el vasoespasmo inducido por un accidente cerebrovascular en los vasos centrales del cerebro.

1.11.4 . Actividad contra la enfermedad de Alzheimer (EA)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes y se sabe que afecta a unos 36 millones de personas en todo el mundo [392] . Un informe intrigante destaca que, si continúa la tendencia actual y no hay innovación médica, para 2050, una de cada 85 personas se verá afectada por la EA [272] . La fisiopatología de la EA es complicada y se caracteriza por pérdida progresiva de memoria y reconocimiento de objetos o personas, incapacidad para realizar tareas, síntomas psicológicos como depresión, malestar mental, ansiedad y déficits del lenguaje debido principalmente a degradación neuronal colinérgica , neuritis distrófica , gliosis , placas tóxicas de β-amiloide (Aβ), ovillos neurofibrilares anormales y deficiencia de neuroquímicos esenciales necesarios para la transmisión neuronal normal [ 129,403 ] . Los estudios han identificado la citotoxicidad por Aβ como el rasgo etiológico característico de la patología de la EA [ 399,65 ] . Se ha reconocido que el estrés oxidativo debido a la sobreproducción de ROS durante la fase temprana de la muerte neuronal es una señal que desencadena la apoptosis [ 247,65] . Además, también se ha descubierto que la toxicidad del Aβ aumenta con el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), uno de los desencadenantes típicos de la apoptosis de las células neuronales [ 309,391 ] . Kumar et al. investigaron el papel del extracto acuoso de la raíz de WS contra la toxicidad inducida por H 2 O 2 y Aβ in vitro . [172] . Estudios de simulación de dinámica molecular (MDS) de Pahal et al. [254] demostraron que la isopelletierina y la nicotina del SW podrían inhibir la proteína precursora de amiloide (APP), un actor importante en la EA.

1.11.5 . Actividades antiesclerosis lateral amiotrófica (ELA)/degeneración lobar frontotemporal (DLFT)

Un extracto de raíz de WS revirtió la proteinopatía de la proteína de unión al ADN 43 de respuesta transactiva (TARDBP o TDP-43) en ELA/FTLD de ratón. El extracto revirtió significativamente la mala localización citoplásmica de hTDP-43 cuando se administró por vía oral en ratones hTDP-43 A315T y se sugirió como un agente terapéutico prometedor contra la proteinopatía por TDP-43 [96] . Además, en el modelo de ratón SOD1 G93A de ELA, los extractos de WS mostraron efectos protectores en animales con proteinopatía TDP-43. WS mostró un efecto inmunomodulador al reducir notablemente la activación glial, mediante la inducción de autofagia y la prevención de la fosforilación del factor nuclear kappaB (NF-κB), además de cambiar la expresión de múltiples citocinas/quimiocinas [98] .

2 . Propiedades inductoras del sueño, ansiolíticas y antiestrés.

El sueño tiene un papel crucial en el mantenimiento de la salud física y mental del cuerpo de los mamíferos. La pérdida o disminución del sueño puede culminar en una serie de alteraciones físicas, metabólicas y cognitivas que a su vez inician estrés, ansiedad, obesidad y otras disfunciones neurocognitivas. El hipocampo y la corteza piriforme , dos regiones del cerebro asociadas con la memoria y la percepción, pierden sus funciones dependientes del sueño debido a la pérdida total del sueño [ 292,364,383,64 ] . ‘Somnifera’ significa inducir el sueño y, por lo tanto, validar el papel del WS para evitar la ansiedad, la disfunción motora y los déficits cognitivos en animales privados de sueño, Manchanda et al. [204] utilizaron un extracto acuoso de raíz de WS para dilucidar su potencial para inducir el sueño. En el estudio, se descubrió que las ratas privadas de sueño durante 12 horas presentaban disfunción neuromotora y problemas de memoria, que podrían revertirse con un tratamiento previo antes de la privación de sueño con extracto de WS durante 15 días. También se descubrió que el tratamiento previo mejora el estado de alerta, la memoria de reconocimiento y la naturaleza exploratoria entre las ratas. Un hallazgo muy reciente de Lopresti et al. [190] demostraron que la ingesta diaria de 240 mg de extracto de WS puede causar una reducción en la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la escala de estrés 21 (DASS-21). También se asoció con una reducción del cortisol matinal y de la dehidroepiandrosterona . Sólo se encontró un aumento insignificante de testosterona en los hombres asociado con este estudio. El extracto de raíz de WS sin anólida , hasta una dosis de 10 mg/kg/día en ratones, puede actuar como trietilenglicol (TEG) en respuesta a los cambios provocados por el estrés. También protegió contra los cambios inducidos por el estrés en los niveles de glucosa e insulina en sangre y actuó como antidepresivo en dosis más altas de 33,3 y 100 mg/kg/día [86] . El extracto metanólico de raíz de WS también puede suprimir significativamente la estimulación con etanol y morfina en ratas [40] . La administración oral de polvo de raíz de WS a una dosis de 500 mg/kg/día previno el deterioro de la memoria inducido por el trastorno de estrés postraumático (TEPT) en un modelo de rata con estrés prolongado único (SPS) [18] .

Además, 20 y 50 mg/kg de concentrado acuoso de raíces de WS en ratas macho endogámicas de la cepa Charles Foster podrían mostrar su efecto mimético de GABA y, por lo tanto, pueden actuar como un antidepresivo potencial [52] . WS tiene una notable cualidad para reducir los niveles de corticosterona en ratones tratados en comparación con los tratados con vehículo que fueron sometidos a estrés de inmovilización durante 30 días seguidos [47] . Las proporciones estandarizadas de extracto de raíz en polvo de WS previnieron la degeneración neuronal inducida por el estrés en las áreas Cornu Ammonis-2 (CA2) y CA3 del hipocampo en comparación con animales de control o no estresados ​​[141] . Además, el polvo de extracto de raíz también pudo mitigar significativamente los cambios en los cuerpos celulares neuronales que se encuentran en las regiones CA 2 y CA 3 del hipocampo que se vieron afectadas por el estrés (Stresscom de Dabur India Ltd.). En otro estudio, en el que participaron 60 adultos, se descubrió que el extracto de la planta reduce significativamente el estrés sin ningún efecto secundario en comparación con el grupo de placebo. Se concluyó que los efectos mencionados se debían en parte a efectos sobre el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. Sin embargo, el estudio carece de mérito ya que se consideró una muestra pequeña [189] . Se demostró que una formulación poliherbal, EuMil, que contiene WS como componente principal, regula los niveles de monoaminas cerebrales después de que fueron sometidas a estrés por electrochoque crónico en ratas, como lo documentó Bhattacharya et al. [409] . También se ha observado que EuMil reduce la intolerancia a la glucosa y normaliza el comportamiento sexual masculino [407] . Además, los glicol-withanólidos de los extractos de WS fueron capaces de normalizar las perturbaciones encontradas en las enzimas eliminadoras de radicales libres oxidativos y la peroxidación lipídica en la corteza frontal de ratas y el cuerpo estriado inducida por el estrés por shock en las patas en ratas [53] . La reducción de la población de células T y la regulación positiva de las citoquinas Th1 en ratones con estrés crónico se corrigieron mediante extracto acuoso de raíz de WS [156] . Además, se ha documentado que proporciona una protección significativa contra las úlceras gástricas inducidas por el estrés y otros trastornos relacionados con el estrés. Incluso se demostró que los extractos de raíz de Ashwagandha (500 mg/kg) en ratas Wistar macho antagonizan el estrés oxidativo del hipocampo , como lo documenta [18] .

2.1 . Withania somnifera contra los trastornos psicológicos y del comportamiento

Se descubrió que la preparación herbaria compuesta (CHP) patentada que incluye Paeonia alba, W. somnifera, Centella asiatica , Spirulina platensis , Bacopa monnieri y Melissa officinalis mejora la atención, la cognición y el control de los impulsos en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) . [154] . En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo entre 66 pacientes, se sugirió un extracto estandarizado de WS (WSE) como un tratamiento complementario prometedor en pacientes afectados por exacerbaciones recientes de la esquizofrenia [71] . WSE también mejoró la memoria de trabajo auditivo-verbal y la cognición social en pacientes de trastorno bipolar con disfunción cognitiva [70] . Además, en un estudio controlado con placebo con extracto de WS, se observaron cambios sutiles en los índices de tiroides en pacientes afectados por el trastorno bipolar . Estos resultados abren nuevas posibilidades de investigación en el tratamiento del hipotiroidismo subclínico , especialmente en pacientes con trastornos del estado de ánimo bipolares y unipolares [108] . Mamsyadi Kwatha, una formulación de compuesto ayurvédico (ingredientes: Nardostachys jatamansi , W. somnifera y Hyoscyamus niger en una proporción de 8:4:1) exhibió una profunda actividad antidepresiva en ratones albinos suizos al revertir notablemente la desesperación conductual y al exhibir actividad antireserpina [332 ] . El extracto de raíz de WS mostró importantes propiedades protectoras en 30 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), como lo demuestra la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) [140] .

Las actividades neuroprotectoras y psicoactivas de los extractos/compuestos purificados de WS se presentan en la Tabla 6 . Estas diversas actividades de extractos/formulaciones/fitoquímicos hicieron de WS un potente candidato contra estas dolencias .

3 . Estudios clínicos

WS junto con Terminalia arjuna, Phyllanthus emblica (= Emblica officinalis ) y Ocimum tenuiflorum (= O. sanctum ) en forma de cápsula (Cardipro) dos veces al día mejoraron la condición de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC). Después del tratamiento, se observó una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica junto con una disminución del colesterol sérico, los triglicéridos y un aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) sin ningún efecto secundario bioquímico o clínico marcado [99] . Se descubrió que el extracto etanólico de WS es un ansiolítico potencial (contra los trastornos de ansiedad ICD-10) en un estudio doble ciego controlado con placebo sin efectos adversos en comparación con el grupo de placebo [25] . Trescientos mg dos veces al día estandarizados al 1,5% de withanólidos de raíz de WS junto con asesoramiento dietético, respiración profunda , técnicas de relajación y multivitaminas estándar mejoraron significativamente la salud mental, la concentración, la vitalidad y la función social, lo que condujo a una mejor calidad de vida sin complicaciones graves. efectos adversos [74] . El tratamiento con WS mejoró la calidad del semen y la motilidad del esperma de los machos infértiles. Redujo el estrés oxidativo, inhibió la peroxidación lipídica con un aumento de antioxidantes [10] . Un estudio de Shukla et al. [334] mostraron una reducción de ROS y apoptosis junto con un aumento de iones metálicos esenciales (Cu 2+ , Zn 2+ , Fe 2+ y Au 2+ ) en el plasma seminal que dieron como resultado una mejor calidad del semen. El extracto de alta concentración y espectro completo de raíz de WS (cápsula de 300 mg durante 60 días) redujo significativamente el cortisol sérico y proporcionó resistencia al estrés en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo [68] . Con una dosis de 2 g cada 8 h, el extracto de raíz de WS provocó puntuaciones de fatiga más bajas ( Escala de fatiga por cáncer de Schwartz ) y una mejora en la calidad de vida en pacientes con cáncer de mama que recibían quimioterapia [59] . El tratamiento con WS provocó un mejor equilibrio armónico entre las hormonas reproductivas y los metabolitos del plasma seminal en hombres infértiles [120] . El extracto acuoso estándar de WS mejoró el rendimiento cognitivo y psicomotoren un estudio cruzado, doble ciego, multidosis, controlado con placebo entre 20 hombres sanos. Se observaron mejoras significativas en el tiempo de reacción, elección, discriminación, clasificación de tarjetas, vigilancia de dígitos y sustitución de símbolos de dígitos [269] . Un extracto estandarizado de WS (perlas de Shoden) (240 mg) una vez al día durante 60 días en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo disminuyó significativamente el cortisol matutino y la depresión según la Escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) [190] . La ingesta de perlas Shoden durante 8 semanas mostró un aumento de testosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) (18%), lo que resultó en bienestar sexual y psicológico con más vigor y menos fatiga en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. entre hombres con sobrepeso [189] .

4 . Estudios de toxicidad

El WS se considera un fármaco razonablemente seguro. Se han informado varios estudios de toxicidad general de extractos de partes enteras de plantas y compuestos puros aislados de WS. En un estudio del sistema nervioso central , la toxicidad aguda (DL50 ) de los alcaloides totales aislados de las raíces fue de 465 mg/kg y 432 mg/kg en ratas y ratones, respectivamente.

Para las pruebas, se utilizó una suspensión de alcaloides al 2% junto con propilenglicol al 10% y goma de acacia al 2% como agente de suspensión [200] . La toxicidad (DL50 ) del extracto alcohólico de semillas (disuelto en solución salina normal) fue de 1750 ± 41 mg (vo) en ratones albinos [338] .

Se encontró que el extracto acuoso de WS (100 mg/kg/día) en agua potable para un tratamiento a largo plazo (8 meses) no era tóxico en ratas [320] . Se encontró que la LD50 del extracto de raíz alcohólica era de 1260 mg/kg de peso corporal en ratones [318] . La LD50 del extracto metanólico acuoso de WS mediante administración intraperitoneal (ip) en ratones fue de 1076 ± 78 mg/kg y la de una combinación equimolar de sitoindósidos VII y VIII y withaferina-A fue de 1564 ± 92 mg/kg [117] .

La LD50 de withaferina A (administrada por vía intraperitoneal) fue de alrededor de 80 mg/kg en ratones [319] . La fracción acuosa de raíces sin ananólidos no mostró toxicidad hasta 3000 mg/kg de peso corporal en ratas Foster y ratones albinos suizos [406] . No se observaron signos tóxicos ni mortalidad con 2000 mg/kg de extracto hidroalcohólico de raíz de WS (WSR) en ratas Wistar [270] . Se encontró que la dosis oral de LD del extracto estándar de WS (WSE) era superior a 2000 mg/kg en ratas Wistar [260] .

5 . Desarrollos recientes

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una infección viral que se ha extendido por todo el mundo desde diciembre de 2019 [21] y, por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar una terapia potencial para combatir la enfermedad COVID-19 [22] .

Una preimpresión de Balkrishna et al. [37] predice que withanona del WS podría unirse con el complejo del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico de COVID-19 y la enzima convertidora de angiotensina 2 humana (ACE-2) y, al mismo tiempo, reducir la entrada viral.

Se predijo que Withanona de WS inhibiría la replicación de COVID-19 al interactuar con N343 para reducir la glicosilación de picos [264] . Otra preimpresión que detalla el análisis in silico de Parida et al. [256] revela la inhibición del pico de COVID-19 y NSP3 por 2,3-Dihidroconaferina A y 27-Desoxi-14-hidroxiconaferina A. Se ha descubierto que cuatro compuestos de WS inhiben la proteína de la envoltura (E) de COVID-19 al unirse con la región de los poros y reducir la replicación viral [3] . Además de COVID-19, un extracto acuoso de raíz de WS también redujo el nivel de estrés y la mortalidad mediados por el virus del lago de la tilapia (TiLV) [388] . La quercetina-3-rutinósido-7-glucósido, la rutina y el ácido isoclorogénico B de WS funcionaron mejor que la withanolida y la withanona contra la proteasa principal del SARS-CoV2 [184] . Los estudios de acoplamiento molecular enfatizan así la actividad promiscua de los fitoquímicos del WS en comparación con los inhibidores virales estándar (lopinavir, nelfinavir). Se ha descubierto que el witanósido II (−11,30 Kcal/mol), el witanósido IV (−11,02 Kcal/mol), el witanósido V (−8,96 Kcal/mol) y el sitoindósido IX (−8,37 Kcal/mol) se unen fuertemente a la proteasa principal de SARS-CoV2 [373] . Estos hallazgos sugieren una potente actividad antiviral, especialmente anti-SARS-CoV2, pero estos hallazgos in silico deben validarse ensistemas «in vitro » e «in vivo».

6 . Conclusiones

Desde hace mucho tiempo existe un fuerte conflicto entre el tratamiento ayurvédico y la medicina moderna. Mientras que la biomedicina o los medicamentos modernos se ocupan principalmente de la reducción de la patología, se sabe que el Ayurveda ofrece un enfoque holístico a las enfermedades y a la salud en general [126] , [20] . Rasayana, una rama de la ciencia ayurvédica, tiene como objetivo promover la resistencia del cuerpo a las enfermedades, aumentar la fuerza y ​​el intelecto y retrasar el envejecimiento. Withania somnifera resulta ser uno de los principales ejemplos de la planta medicinal Rasyana que posee propiedades inmunomoduladoras , anticancerígenas, antidepresivas, neuroprotectoras y otras propiedades biológicas [73] . Los medicamentos convencionales modernos adolecen de limitaciones como mayor resistencia, efectos secundarios inevitables, pérdida de eficacia debido al uso prolongado y alto costo [ 159,23 ] .

Esto ha obligado a los investigadores a obtener compuestos terapéuticos bioactivos y fármacos a partir de fuentes naturales como plantas herbarias [ 126,20,219,362,38 ] . Los fármacos neuroprotectores y psicoactivos de uso clínico son raros y la mayoría de ellos, a pesar de ser eficaces cuando se probaron en modelos animales, no lograron resultados similares cuando se expusieron a ensayos clínicos .

Todavía no existen fármacos clínicos disponibles para el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico [105] . Los fármacos comúnmente disponibles para tratar enfermedades neurodegenerativas incluyen galantamina , donepezilo , rivastigmina y selegilina , pero sólo pueden retrasar la progresión de la enfermedad y proporcionar alivio sintomático [390] .

Además, algunos de ellos tienen efectos secundarios. Por lo tanto, resulta obligatorio centrarse en medicamentos naturales y a base de hierbas como Withania que pueden brindar protección general a la salud mental y neuronal [100] . Ashwagandha alberga una variada gama de compuestos bioactivos que van desde alcaloides hasta esteroides, pasando por flavonoides y fenoles. Desde hace mucho tiempo se llevan a cabo investigaciones para explorar el potencial del extracto de WS contra varias condiciones patológicas.

La naturaleza antioxidante del extracto de WS lo hace muy adecuado para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con el estallido oxidativo. Además, puede promover la salud neuronal que puede ayudar a restaurar la neurodegradación. Además, pocos informes afirman que los síntomas psicológicos como la depresión, La pérdida de memoria y la falta de sueño también se pueden curar con WS.

Esta revisión proporcionará además a los investigadores un resumen completo que destaca el inmenso potencial farmacológico de los extractos y compuestos de WS con una nota especial sobre sus usos etnomédicos y sus diferentes actividades farmacológicas , especialmente sus funciones neuroprotectoras y psicoactivas.

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Referencias

Otro estudio

Integración de la medicina ayurvédica en los programas de investigación del cáncer, parte 2: hierbas ayurvédicas y oportunidades de investigación

doi: 10.1016/j.jaim.2022.100677 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10307689/

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