Respuesta a dosis no lineal de adyuvantes neurotoxicidad a dosis bajas

Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity

Guillemette Crépeaux, Housam Eidi, Marie-Odile David, Yasmine Baba-Amer, Eleni Tzavara, Bruno Giros, François-Jérôme Authier, Christopher Exley

PMID: 27908630 DOI: 10.1016/j.tox.2016.11.018

Resumen

El oxihidróxido de aluminio (Al) (Alhydrogel®), el principal adyuvante autorizado para vacunas humanas y animales, consiste en nanopartículas primarias que se aglomeran espontáneamente. Las preocupaciones sobre su seguridad surgieron después del reconocimiento de su biopersistencia inesperadamente duradera dentro de las células inmunes en algunas personas, y los informes de síndrome de fatiga crónica, disfunción cognitiva, mialgia, disautonomía y características autoinmunes / inflamatorias temporalmente vinculadas a múltiples administraciones de vacunas que contienen Al. Los experimentos con ratones han documentado su captura y transporte lento por las células de linaje de monocitos desde el músculo inyectado hasta los órganos linfoides y, finalmente, el cerebro. El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la función cerebral del ratón y la concentración de Al 180 días después de la inyección de varias dosis de Alhydrogel® (200, 400 y 800 μg de Al / kg de peso corporal) en el músculo tibial anterior en ratones CD1 hembra adultos. El rendimiento cognitivo y motor se evaluó mediante 8 pruebas validadas, la activación microglial por inmunohistoquímica Iba-1 y el nivel de Al mediante espectroscopía de absorción atómica de horno de grafito.

Se observó un patrón neurotoxicológico inusual limitado a una dosis baja de Alhydrogel®. Se observaron cambios neuroconductuales, que incluyen niveles de actividad disminuidos y un comportamiento similar a la ansiedad alterado, en comparación con los controles en animales expuestos a 200 μg Al / kg pero no a 400 y 800 μg Al / kg. Consistentemente, el número microglial parecía incrementado en el prosencéfalo ventral del grupo de 200 μg de Al / kg. Los niveles cerebrales de Al aumentaron selectivamente en animales expuestos a la dosis más baja, mientras que los granulomas musculares habían desaparecido casi por completo a los 6 meses en estos animales.

Concluimos que Alhydrogel® inyectado a dosis bajas en el músculo del ratón puede inducir selectivamente la acumulación cerebral de Al a largo plazo y los efectos neurotóxicos. Para explicar este resultado inesperado, una vía que podría explorarse en el futuro se relaciona con el tamaño del adyuvante ya que las suspensiones inyectadas correspondientes a la dosis más baja, pero no a las dosis más altas, contenían exclusivamente pequeños aglomerados en el rango de tamaño de bacterias que se sabe favorecen Captura y, presumiblemente, transporte por células de linaje de monocitos. En cualquier caso, la opinión de que la neurotoxicidad de Alhydrogel® obedece a la regla de ‘la dosis hace al veneno’ de la toxicidad química clásica parece demasiado simplista.

Oxihidróxido de aluminio Adyuvante Partícula Neurotoxicidad Miofascitis macrofágica