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Por Jessica Rose, PhD
En una publicación de Nature de Mulroney et al. titulada N1-metilpseudouridilación del ARNm provoca +1 cambio de marco ribosómico del 6 de diciembre de 2023, los autores demostraron que la N1-metilpseudouridina afecta la fidelidad de la traducción del ARNm a través del estancamiento de los ribosomas, lo que resulta en la producción de proteínas múltiples, únicas y potencialmente aberrantes mediante el cambio de marco.
Para abordar las preocupaciones asociadas con estos hallazgos, Wiseman et al. escrito rápidamente El cambio de marco ribosómico y la lectura errónea del ARNm en las vacunas contra la COVID-19 producen proteínas y respuestas inmunitarias “fuera del objetivo” que generan preocupaciones sobre la seguridad: comentario sobre un estudio del Reino Unido realizado por Mulroney et al.
Algunas de las preocupaciones surgen de la optimización de codones de los ARNm modificados para su uso en los productos COVID-19. La optimización de codones se realizó para lograr la máxima expresión de proteínas en humanos. Se basa en el hecho de que organismos específicos prefieren utilizar codones específicos llamados sesgo de codones. Podemos explotar el sesgo de codones elaborando ARNm según el productor de la proteína huésped utilizando reemplazo de codones sinónimo, para aumentar la eficiencia traduccional y expresión de proteínas, sin alterar la secuencia de la proteína.
Sin embargo, es bien sabido que la optimización de codones puede provocar problemas de conformación, plegamiento y estabilidad de proteínas, por lo que puede alterar el momento preciso de la traducción y, en última instancia, la función de las proteínas. La optimización de codones también puede provocar un plegamiento incorrecto del ARNm debido al aumento de guanina/ Citosina (contenido de GC) en el ARNm optimizado.
El reemplazo de codones sinónimos también da como resultado un cambio en las funciones reguladoras y estructurales multifuncionales de las proteínas resultantes.
Existe, de hecho, un enriquecimiento significativo del contenido de GC (17% y 25% enriquecimientos según Pfizer y Moderna, respectivamente, en comparación con SARS-CoV-2) como resultado de la optimización de codones que se realizó < a i=6>done, y «esto puede conducir a patologías celulares asociadas a enfermedades que involucran cuádruplex G4 relacionadas con enfermedades priónicas. El aumento del contenido de GC significativamente altera la estructura secundaria del ARNm también, y esto también puede provocar una pausa o estancamiento ribosomal.
Además de los problemas previstos con la optimización de codones, la sustitución de todas las uridinas por N1-metilpseudoridinas en el ARNm utilizado para la producción de los productos inyectables de COVID-19 da lugar a una mayor traducción de infidelidad de proteínas. Los autores afirman que las secuencias resbaladizas (ejecuciones largas de N1-metilpseudoridinas) inducen un cambio de marco mediante el cual el ribosoma simplemente se desliza sobre estas secuencias para cambiar el marco de lectura y producir proteínas completamente diferentes.
Según sus hallazgos, esto sucedió aproximadamente el 8% de las veces. Si contextualizamos este hallazgo en el entorno humano in vivo, la cantidad de proteínas aberrantes que podrían estar produciéndose es asombrosa.
También se redactó un artículo de la Universidad de Cambridge titulado Los investigadores rediseñan futuras terapias de ARNm para prevenir respuestas inmunitarias potencialmente dañinas. La conclusión de este resumen fue que la plataforma del productos de ARNm modificado para la COVID-19 se puede rescatar simplemente mejorando las secuencias resbaladizas responsables del cambio de marco, apuntando a ellas y mutando los codones resbaladizos.
No se recomienda deslizarse por esta pendiente secuencial
Una nota sobre la producción de proteínas dentro y fuera del objetivo
Hay al menos dos problemas potencialmente inminentes relacionados con la producción de proteínas en el contexto de los productos de ARNm modificados.
- Proteínas objetivo producidas con alta fidelidad
- Proteínas no objetivo que se producen con baja fidelidad
El potencial para la producción de proteína amiloidogénica está presente en el contexto de la producción de proteína en el objetivo. Se ha demostrado que un péptido de proteína de pico o spike de coronavirus conservado, forma nanoestructuras de amiloide e hidrogeles en condiciones dependientes del pH (pH = 4). También se ha demostrado que un mecanismo molecular para la posible amiloidogénesis de la proteína S del SARS-CoV-2 en humanos se ve facilitado por la endoproteólisis por la elastasa de los neutrófilos.
La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas pueden acumularse en un área y comprometer varios órganos y causar insuficiencia multiorgánica grave. La amiloidosis puede presentarse de novo o ser secundaria a varias infecciones, trastornos inflamatorios o enfermedades malignas. El diagnóstico se realiza mediante una biopsia del tejido afectado; la proteína amiloidogénica se tipifica usando una variedad de técnicas inmunohistológicas y bioquímicas. El tratamiento depende del tipo de amiloidosis.
La Figura 1 demuestra que hay al menos 8 péptidos amiloidogénicos en la proteína de pico o spike según el código BNT162b2. En el contexto de la traducción de alta fidelidad, el problema sería que al menos uno de estos péptidos se produzca y se escinda en péptidos amiloidogénicos para inducir proteinopatía. El grado y tipo de daño dependerá de la ubicación de las proteínas que se producen.
Figura 1: Péptidos amiloidogénicos dentro del marco de lectura abierto (ORF) de la proteina espiga o spike 5′-3′. Fuentes: https://web.expasy.org/translate/ & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03925 & https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c10658
Un artículo preimpreso aún más reciente publicado en línea el 9 de diciembre de 2023, demuestra la formación espontánea de nanoestructuras autoensamblantes de tipo amiloide de las proteínas Spike y N que podrían inducir proteinopatía o amiloidosis. Esto significa que es posible que las proteínas de pico o spike producidas en el entorno humano estén formando amiloides para inducir neurodegeneración y otras patologías.
El potencial de producción aberrante de proteínas también está presente en el contexto de la producción de proteínas fuera del objetivo según el artículo recientemente publicado Nature al que se hace referencia anteriormente .
Los autores muestran que se están produciendo proteínas fuera del objetivo en el contexto de las inyecciones de ARNm modificadas por COVID debido a la traducción fuera del marco. Este llamado «cambio de marco» probablemente se ve reforzado por la combinación de optimización de codones y la sustitución de uridinas por N1-metilpseudouridinas.
El hecho de que se estén produciendo proteínas no deseadas es muy preocupante. Estas proteínas podrían inducir una respuesta inmune no deseada contra proteínas que conduzcan a la autoinmunidad, especialmente en el contexto de péptidos humanos quiméricos.
Combinando 1. y 2. conceptualmente, ya se han descubierto puntos críticos de mimetismo molecular en la proteína de pico o spike con potencial autoinmune en el contexto de trombocitopenia. Un motivo TQLPP en la proteína pico comparte propiedades de unión de anticuerpos similares a la proteína humana trombopoyetina. Los anticuerpos que reaccionan cruzadamente con la trombopoyetina pueden inducir trombocitopenia, una afección observada en pacientes con COVID-19. El ARNm modificado que codifica la spike en las inyecciones BNT162b2 y Moderna COVID-19 se imita a partir de la proteína pico o spike del virus SARS-CoV-2.
Conclusiones
A la luz de este nuevo trabajo de Mulroney el al., está claro que estos productos requieren retirada e investigación. Es curioso que los fabricantes tuvieran todas las oportunidades y recursos para evaluar los peligros de la producción de proteínas fuera del objetivo para una posterior mejora de estos peligros antes de inyectarlos a miles de millones de personas, pero no hicieron nada al respecto.
El biólogo celular evolutivo Allan Drummond dijo : “Por favor, no jueguen con los codones; están optimizados por alguna razón”, en referencia a explotar el sesgo de codones en mamíferos para la optimización.
La humildad debe tener prioridad sobre la arrogancia como asi también el principio de precaución.
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Pfizer adquirió la empresa Seagen por 43 mil millones de dólares en diciembre de 2023 y se convierte en la mayor empresa de oncología para tratar la mayoría de los TURBO CÁNCERES causados por inyecciones de ARNm; aspectos siniestros de este acuerdo.
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