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Extractado de Serious adverse events of special interest following mRNA COVID-19 vaccination in randomized trials in adults https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.08.036 – PeterDoshi et al. – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22010283
En conjunto, las inyecciones de ARNm de Pfizer y Moderna tuvieron un 16 % más de riesgo de eventos adversos graves en los receptores de la inyección de ARNm
Las inyecciones de ARNm están asociadas con más daño de lo que se estimó inicialmente en el momento de la autorización de emergencia. El análisis identificó un riesgo 36 % mayor de eventos adversos graves en los participantes vacunados en el ensayo de Pfizer.
Descubrimos que el exceso de riesgo de Eventos Adversos de Especial Interés, AESI graves superaba la reducción de las hospitalizaciones por COVID-19 en los ensayos de Pfizer y Moderna.
Se necesita transparencia total de los datos de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 para evaluar adecuadamente estas preguntas. Desafortunadamente, a medida que nos acercamos a los 2 años después del lanzamiento de las inyecciones contra el COVID-19, los datos a nivel de los participantes siguen siendo inaccesibles.
Discusión
Usando una lista preespecificada de Eventos Adversos de Especial Interés (adverse events of special interest AESI) identificada por Brighton Collaboration, se observó un mayor riesgo de AESI grave en el grupo de la inyección de ARNm COVID-19 en relación con el placebo en los ensayos de fase III para adultos de Pfizer y Moderna, con 10.1 (Pfizer) y 15.1 (Moderna ) eventos adicionales por cada 10.000 individuos vacunados.
En conjunto, hubo una diferencia de riesgo de 12,5 Eventos Adversos de Especial Interés, AESI graves por cada 10.000 personas vacunadas (IC del 95 %: 2,1 a 22,9). Estos resultados plantean preocupaciones de que las inyecciones de ARNm están asociadas con más daño de lo que se estimó inicialmente en el momento de la autorización de emergencia. Además, nuestro análisis identificó un riesgo 36 % mayor de eventos adversos graves en los participantes vacunados en el ensayo de Pfizer: 18,0 EAG adicionales por cada 10 000 vacunados (IC del 95 %: 1,2 a 34,9). De acuerdo con la evaluación de la FDA,
Los resultados entre los ensayos de Pfizer y Moderna fueron similares para el análisis AESI pero exhibieron una variación sustancial en el análisis de Eventos Adversos Serios, SAE (Serious Adverse Events SAE).
Por razones que no están documentadas en el protocolo del ensayo, Moderna incluyó resultados de eficacia en sus tabulaciones de Evento Adversos Serios, SAE, mientras que Pfizer los excluyó. Como resultado, la tabla de Evento Adversos Serios, SAE de Moderna no presentó un análisis SAE tradicional sino un análisis SAE de todas las causas.
El análisis de la FDA del ensayo Moderna presentó un análisis de SAE por todas las causas, que estima los efectos totales de la vacuna en los SAE, incluidos los efectos transmitidos a través de los efectos en COVID-19. Sin embargo, no presentó un análisis SAE tradicional con criterios de valoración de eficacia eliminados, que intenta estimar sólo los efectos directos sobre los SAE.
Si bien nuestro análisis intentó realizar un análisis SAE tradicional al excluir los SAE de eficacia (COVID-19 grave y sus secuelas), nuestro esfuerzo se vio obstaculizado porque no teníamos acceso a los datos del nivel del paciente.
Los SAE de eficacia fácilmente reconocibles («COVID-19», «neumonía por COVID-19» y «prueba positiva de SARS-CoV-2») podrían eliminarse, pero muchos participantes que experimentaron un SAE de COVID-19 probablemente experimentaron muchos otros SAE (por ejemplo, neumonía, hipoxia y eventos trombóticos) que no pudieron identificarse y, por lo tanto, permanecen incluidos en el análisis.
La formación de políticas racionales debe considerar los daños potenciales junto con los beneficios potenciales. [29] Para ilustrar esta necesidad en el presente contexto, realizamos una comparación simple de daños y beneficios utilizando los datos del ensayo comparando el exceso de riesgo de Eventos Adversos de Especial Interés AESI grave con las reducciones en la hospitalización por COVID-19. Descubrimos que el exceso de riesgo de AESI graves superaba la reducción de las hospitalizaciones por COVID-19 en los ensayos de Pfizer y Moderna.
Este análisis tiene las limitaciones inherentes a la mayoría de las comparaciones de daños y beneficios. Primero, los beneficios y los daños rara vez son equivalentes exactos, y puede haber una gran variabilidad en el grado de gravedad dentro de los puntos finales de beneficio y daño. Por ejemplo, la intubación y corta estancia hospitalaria no son equivalentes pero ambos se contabilizan en “hospitalización”; De manera similar, la diarrea grave y el accidente cerebrovascular grave no son equivalentes, pero ambos se cuentan en Eventos Adversos Serios, SAE (Serious Adverse Events SAE).
En segundo lugar, los individuos valoran diferentes puntos finales de manera diferente.
En tercer lugar, sin datos de participantes individuales, solo pudimos comparar la cantidad de personas hospitalizadas por COVID-19 con la cantidad de eventos de AESI graves, no con la cantidad de participantes que experimentaron AESI graves.
Algunas personas experimentaron múltiples Eventos Adversos Graves, SAE, mientras que los participantes hospitalizados con COVID-19 probablemente solo fueron hospitalizados una vez, lo que sesgó el análisis hacia la exhibición de daños netos. Para medir el alcance de este sesgo, consideramos que hubo un 20 % (Pfizer) y un 34 % (Moderna) más SAE que los participantes que experimentaron algún SAE. Como un cálculo de sensibilidad aproximado, si dividimos el exceso de riesgo grave de AESI de Pfizer de 10,1 entre 1,20, se convierte en 8,4 en comparación con una reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 de 2,3; si dividimos el exceso de riesgo grave AESI de Moderna de 15,1 entre 1,34, se convierte en 11,3 en comparación con una reducción del riesgo de hospitalización por COVID-19 de 6,4.
Las proporciones de daño-beneficio serán diferentes para las poblaciones con diferente riesgo de COVID-19 grave y períodos de observación que difieren de los estudiados en los ensayos. Presumiblemente, se habrían registrado mayores reducciones en las hospitalizaciones por COVID-19 si el seguimiento del ensayo fuera más prolongado, si hubiera más SARS-CoV-2 circulando o si los participantes hubieran tenido un mayor riesgo de resultados graves de COVID-19, cambiando la relación daño-beneficio. hacia el beneficio. Por el contrario, las proporciones de daño-beneficio presumiblemente cambiarían hacia el daño para aquellos con menor riesgo de resultados graves de COVID-19, como aquellos con inmunidad natural , edad más joven o sin comorbilidades. Del mismo modo, la disminución de la eficacia de la vacuna, la disminución de la virulencia viral, y el grado cada vez mayor de escape inmunológico de las vacunas podría cambiar aún más la relación daño-beneficio hacia el daño. Grandes ensayos aleatorios en poblaciones contemporáneas podrían responder de manera sólida a estas preguntas. Sin embargo, en ausencia de ensayos definitivos, será esencial la síntesis de múltiples líneas de evidencia. [ [30] , [48] , [49] ].
Los eventos adversos detectados en el período posterior a la comercialización han llevado a la retirada de varias vacunas. Un ejemplo es la invaginación intestinal después de una marca de vacuna contra el rotavirus : alrededor de 1 millón de niños fueron vacunados antes de la identificación de la invaginación intestinal, que ocurrió en alrededor de 1 de cada 10.000 vacunados. [31] A pesar de la escala sin precedentes de la administración de la vacuna COVID-19, los tipos de AESI identificados en nuestro estudio aún pueden ser difíciles de detectar con métodos de observación. La mayoría de los análisis observacionales se basan en la comparación de los riesgos de eventos adversos «observados» frente a un riesgo de fondo (o «esperado»), que inevitablemente muestra una gran variación, por base de datos, grupo de edad y sexo. [32] Si el cociente de riesgo real para el efecto fuera 1,4 (el cociente de riesgo del análisis AESI combinado), podría ser bastante difícil replicarlo sin ambigüedades con datos observacionales dadas las preocupaciones sobre errores sistemáticos y aleatorios. [33] , [34] , [35] .
Además, los análisis de desproporcionalidad después de la vacunación contra el COVID-19 también tienen limitaciones, particularmente con respecto al tipo de eventos adversos observados en nuestro estudio. La mayoría de los SAE que contribuyeron a nuestros resultados son eventos relativamente comunes, como:
Esto complica la detección de señales porque la sospecha clínica de una reacción adversa a la vacuna después de un evento comúnmente observado en la práctica clínica será menor que para SAE como la miocarditis .[ 50 ]] Por esta razón, la sospecha clínica que conduce a la presentación de un informe de seguridad de un caso individual puede ser mucho menos común en el entorno posterior a la autorización que en los ensayos. Al mismo tiempo, una mayor conciencia sobre los SAE de la inyección COVID-19 puede dar lugar a informes insuficientes o excesivos.
Los mensajes de salud pública que garantizan la seguridad de las vacunas pueden reducir la sospecha clínica de posibles relaciones causales, mientras que los mensajes sobre posibles daños pueden, por el contrario, estimular informes que de otro modo no se habrían realizado. Estos factores pueden generar sesgos en ambas direcciones, lo que complica aún más la interpretación. En contraste con estos problemas, en los ensayos aleatorios utilizados en este análisis, se registraron todos los SAE, independientemente del juicio clínico con respecto a la posible causalidad.
Aunque nuestro análisis es secundario, los nuevos análisis de los datos de los ensayos clínicos han llevado a la detección de eventos adversos mucho después de la entrada en el mercado de los principales medicamentos, como el rofecoxib y la rosiglitazona . [36] , [37] Nuestro análisis tiene una ventaja sobre los estudios observacionales posteriores a la comercialización en el sentido de que los datos provienen de ensayos aleatorios ciegos controlados con placebo examinados por la FDA, que se cotejaron con una lista de eventos adversos creada antes de la disponibilidad de los datos clínicos. -resultados de ensayos y diseñado para su uso en ensayos de vacunas COVID-19.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones importantes. En primer lugar, el ensayo de Pfizer no informó SAE ocurridos después de 1 mes después de la dosis 2. Este umbral de informe puede haber llevado a una subestimación de los AESI graves en el ensayo de Pfizer.
En segundo lugar, para ambos estudios, el tiempo de seguimiento limitado impidió un análisis de daño-beneficio durante un período más largo. En tercer lugar, todos los SAE en nuestro análisis cumplieron con la definición reglamentaria de un evento adverso grave, pero muchos tipos de eventos adversos que un paciente puede juzgar como graves pueden no cumplir con este umbral reglamentario. En cuarto lugar, las decisiones sobre qué SAE incluir o excluir como AESI requieren juicios clínicos subjetivos en ausencia de información clínica detallada sobre los SAE reales. Alentamos la replicación de nuestro estudio por parte de terceros, con acceso a narraciones completas de casos de SAE, para determinar el grado en que estas decisiones afectaron nuestros hallazgos. Para análisis de sensibilidad adicionales, dichos estudios de replicación también podrían hacer uso de otras listas AESI, como las preparadas por la FDA,[38] , [39] , [40] , [41] CDC, [24] , Pfizer, [42] , o una lista de novo AESI derivada de una lista de complicaciones de COVID-19 que se cree que son inducidas a través del SARS-CoV Proteína de pico de -2. [43] , [44] .
Una quinta limitación importante es nuestra falta de acceso a los datos de los participantes individuales, lo que nos obligó a utilizar un ajuste conservador de los errores estándar. Por lo tanto, los IC del 95 % [13] , [14] calculados son solo aproximados porque no sabemos qué pacientes tuvieron eventos múltiples. Finalmente, como se describió anteriormente, en el análisis de Moderna, los SAE que fueron secuelas de casos graves de COVID-19 no se pudieron identificar y, por lo tanto, permanecen incluidos en nuestros cálculos. Debido a que las vacunas previenen los SAE de COVID-19 y agregan sus propios riesgos de SAE, esta inclusión hace que sea imposible estimar por separado los SAE debidos a la vacuna de los SAE debido a COVID-19 en los datos disponibles de Moderna, como se debe hacer para extrapolar el daño. -beneficio para otras poblaciones. Todas estas limitaciones del estudio se derivan del hecho de que los datos sin procesar de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 no están disponibles públicamente. [45] , [46] .
Hacemos hincapié en que nuestra investigación es preliminar, para señalar la necesidad de un análisis más involucrado. Los riesgos de AESI graves en los ensayos representan solo promedios grupales. Es poco probable que los SAE se distribuyan por igual entre los subgrupos demográficos inscritos en el ensayo, y los riesgos pueden ser sustancialmente menores en algunos grupos en comparación con otros. Por lo tanto, es necesario conocer la demografía real de aquellos que experimentaron un aumento de AESI grave en el grupo de la vacuna para un análisis de daño-beneficio adecuado. Además, se necesitan estudios clínicos para ver si SAE particulares pueden vincularse a ingredientes de vacunas particulares en lugar de las consecuencias inevitables de la exposición a la proteína de pico, ya que las vacunas futuras podrían modificarse en consecuencia o las sensibilidades se pueden probar por adelantado. En paralelo, Se debe realizar una revisión sistemática y un metanálisis utilizando datos de participantes individuales para abordar cuestiones de daño-beneficio en varios subgrupos demográficos, particularmente en aquellos con bajo riesgo de complicaciones graves por COVID-19. Finalmente, existe una necesidad apremiante de comparar SAE y daño-beneficio para diferentes tipos de vacunas; algunos trabajos iniciales ya han comenzado en esta dirección.[47].
Se necesita transparencia total de los datos de los ensayos clínicos de la vacuna COVID-19 para evaluar adecuadamente estas preguntas. Desafortunadamente, a medida que nos acercamos a los 2 años después del lanzamiento de las inyecciones contra el COVID-19, los datos a nivel de los participantes siguen siendo inaccesibles. [45] , [46] .
En 2020, antes del lanzamiento de la inyección contra el COVID-19, Brighton Collaboration creó una lista de prioridades, respaldada por la Organización Mundial de la Salud, de posibles eventos adversos relacionados con las inyecciones contra el COVID-19. Adaptamos la lista de la Colaboración de Brighton para evaluar eventos adversos graves de especial interés observados en los ensayos de la inyección mRNA COVID-19.
