lunes , 8 agosto 2022

Generación de resistencia al Remdesivir en SARS-CoV-2

Por Karina Acevedo Whitehouse Ph.D

En varias ocasiones he explicado por qué las respuestas inmunes generadas por las inyecciones COVID-19 están actuando como una presión selectiva que permite que tengan una ventaja las variantes (generadas por las mutaciones que sufre el virus cada vez que se copia) que pueden evadir esos receptores de linfocitos (anticuerpos y receptores de linfocitos T). Como los vacunados que no tuvieron exposición previa al virus solamente generan respuestas contra la proteína Spike (y, además, específicamente a la versión de la proteína Spike que ya no circula en la población humana), entonces las variantes de SARS-CoV-2 que tengan mutaciones en Spike van a poder evadir la inmunidad de los vacunados más fácilmente; ergo, las inyecciones están permitiendo que circulen las variantes con una ventaja para la evasión inmune. No es que las respuestas inmunes generadas por la infección no sean una presión selectiva para el virus, pero dado que se generan respuestas inmunes contra muchas distintas partes del virus (no solamente contra Spike), es mucho más difícil que aparezcan variantes que tengan mutaciones en todas estas proteínas al mismo tiempo.

Por eso, el decir que un no vacunado es la causa de la aparición de más variantes denota ignorancia en materia de evolución básica.

El siguiente estudio que reporta que el SARS-CoV-2 puede desarrollar resistencia al Remdesivir. ¿Cómo?, el Remdesivir es un agente antiviral que actúa al incorporar nucleósidos sintéticos (los nucleósidos son los precursores de los «ladrillos» con los que se forma el genoma) en la cadena de material genético del virus cuando se copia. En otras palabras, es funcionalmente análogo a un antibiótico bacteriostático; ambos, el Remdesivir y un antibiótico bacteriostático (como una tetraciclina), tienen como objetivo detener la generación de nuevos microorganismos (virus y bacterias, respectivamente). Por lo tanto, ambos tipos de fármacos ejercen una presión selectiva que da ventaja a las variantes que se generan y que tengan mutaciones que les permiten evadir al fármaco.

El estudio, escrito por Stevens y colaboradores (https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo0718), publicado en la revista Science and Translational Medicine, analizó la generación de resistencia al Remdesivir en SARS-CoV-2. Fue un estudio experimental que expuso a SARS-CoV-2, cultivado en células Vero, a la molécula GS-441524 (la molécula que compone el Remdesivir, pero que no tiene patente). En tan solo 13 generaciones de replicación (copiado) del virus en las células, pudieron aislar tres linajes virales que tenían resistencia al compuesto, incrementando de 2.7 a 10.4 veces.  Pudieron determinar que esta resistencia se debió a mutaciones en la proteína nsp12-RdRp (la enzima que copia al virus). También se vio que estas mutaciones serían funcionales entre los betacoronavirus. (Esto tiene implicaciones para la generación de resistencia del uso de Remdesivir para otros virus de este género viral). Los autores del estudio consideran que sus resultados son de mucha importancia para considerar la generación de resistencia a los virus en la práctica médica.

De acuerdo a Mark Denison (autor correspondiente del estudio), un experto en coronavirus y asesor de la empresa Gilead que produce Remdesivir, «debemos de estar seguros de que podemos continuar usando este antiviral contra COVID (Denison se equivoca, se usa contra SARS-CoV-2, no contra COVID), coronavirus humanos del futuro o coronavirus humanos ya conocidos… Por eso, es crítico entender cómo pueden los coronavirus escapar a este fármaco.«

Me resulta muy interesante el que se sorprendan de que se genera resistencia. Esto lo puede predecir cualquier estudiante medianamente capaz, de la asignatura de Evolución. También me resulta interesante que los autores vean esto como algo de preocupación en el contexto de COVID-19, dado que en realidad el Remdesivir no ha sido nada exitoso en tratar las infecciones por SARS-CoV-2. En ese sentido, no sirve de casi nada, es altamente tóxico y, encima, ayuda a la selección de variantes que tengan mutaciones resistentes al Remdesivir, y que no sabemos cómo (estas mutaciones) afectarán en cuanto a su infección en el humano.  Existiendo tantas opciones de tratamientos médicos que no son anti-virales sino que ayudan a que el sistema inmune haga su trabajo de forma regulada en lo que nosotros mismos eliminamos el virus. Comprendo que esto no deja ganancias jugosas a algunos, pero es medicina basada en evidencia, medicina honesta y sin conflicto de intereses, y, además, de esa forma no ayudamos a que los virus mutantes tengan ventaja y se propaguen estas variantes novedosas en la población.

Lamentablemente, la FDA ya autorizó el uso de este producto en niños de alto riesgo desde sus 28 días de edad (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-approves-first-covid-19-treatment-young-children). A pesar de lo tóxico del producto, a pesar de su prácticamente nulo efecto benéfico en la supervivencia, y a pesar de que se sabe que SARS-CoV-2 puede generar resistencia en contra de él, se ha autorizado administrarlo a los más pequeños.

¿Qué están haciendo los pediatras? ¿Acaso han leído (y comprendido) los mecanismos de acción del producto, su toxicidad, sus perfiles de seguridad, su (falta de) efectividad? ¿Qué están permitiendo que se haga, por acción o por omisión, a su nombre?

Dejo esas preguntas con la esperanza de que algún pediatra, sienta curiosidad de investigar y leer al respecto (y si despertó su curiosidad, recomiendo que lean las publicaciones que menciono abajo. Si después de leer esta información, consideran que su conciencia está tranquila de recetar este producto a sus pacientes, adelante, pero si realmente lo leyeron y comprendieron, se que no seguirán recetándolo y pudiendo dormir tranquilos.

Mutations in the SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase confer resistance to remdesivir by distinct mechanisms https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo0718

Synthesis and antiviral activity of a series of 1′-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22446091/

Nucleoside Analogues https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31644243/