Ivermectina en la profilaxis y tratamiento del Dengue

Por: Hirsch, Robert R.* y Carvalho, Hector E.** *Jefe Dpto. Infecciosos, Htal. Muñiz; Prof.Tit. Infectología, UBA; ORCID 0000-0002-3845-603 **Prof. adj. Internal Medicine, UBA; Former Director Htal. Ezeiza; ORCID 0000-0002-8269-4549 DOI:10.13140/RG.2.2.20089.13922 – https://www.researchgate.net/publication/370130659_IVERMECTIN_IN_THE_PROPHYLAXIS_AND_TREATMENT_OF_DENGUE_FEVER

Resumen

La enfermedad actualmente conocida como Dengue ha sido descrita hace más de 2000 años. Es una arbovirosis, siendo los mosquitos de la familia Aedes sus vectores. La incidencia del dengue está aumentando en casi todo el mundo. No se han descrito tratamientos eficaces. Las vacunas aún son experimentales y de alto riesgo. Hasta la fecha no se ha desarrollado una forma satisfactoria de profilaxis ni un tratamiento eficaz. En el presente trabajo actualizamos el conocimiento sobre este virus, al tiempo que presentamos una alternativa eficaz, sencilla, segura y accesible para su erradicación.

Ivermectina y dengue

La ivermectina ya ha demostrado su eficacia para reducir la carga viral del dengue, de forma dosis dependiente. La ivermectina tiene un demostrado efecto antiviral frente a otros virus de ARN monocatenario como el del dengue o la fiebre amarilla, frente a los que ha conseguido inhibir su replicación in vitro.

Además, tiene un papel inmunomodulador que es interesante evaluar, ya que se ha visto que uno de los grandes problemas del virus del dengue es la inmunoamplificación. La desaparición del cuadro clínico -cuando se administra tempranamente- se produce en menos de 72 horas.

Asimismo, los sujetos que reciben dosis profilácticas de Ivermectina no contraerán dengue, incluso cuando sean inoculados a través de la picadura de mosquitos Aedes, lo que confirma el efecto viricida del compuesto.

Es más, estos mosquitos morirán después de una picadura de este tipo, a un ritmo 6 veces mayor que su ciclo de vida normal. Esto se observó en animales de granja, que recibieron Ivermectina para evitar enfermedades transmitidas por mosquitos (Culex, Anopheles, Aedes, etc.). Ante este hallazgo, el efecto se replicó en voluntarios humanos, con igual éxito.

Yang S et al., identificaron que la molécula de ivermectina puede impedir que factores importantes del ciclo de replicación viral ingresen al núcleo; por ejemplo, en el caso del VIH se observó que la ivermectina inhibe la entrada de la integrasa al núcleo celular.

En el dengue, la ivermectina podría inhibir la entrada de la proteína NS5 del dengue al núcleo del huésped. Posteriormente, estos investigadores informaron el punto exacto de efecto de la ivermectina. Para impedir el paso de la integrasa y NS5 al núcleo celular, la ivermectina se dirigiría a una proteína del huésped, situada en el citoplasma de las células, la proteína IMPα/ß1, que se encarga de transportar estas moléculas al núcleo de la célula. célula huésped.

Dengue: tratamientos homeopáticos y alopáticos.
La Dra. Chinda Brandolino habla sobre el dengue, y los diversos tratamientos que existen tanto en la medicina homeopática como en la alopática.
https://www.youtube.com/watch?v=bG2bw62H6lY

Esquema De Profilaxis Con Ivermectina

Ivermectina, 0,3 mg por kilo de peso, después de una comida rica en grasas. Repita este esquema dos veces por semana.

Esquema De Tratamiento Con Ivermectina

Casos Dosis Frecuencia Duración

Suave 0,4 mg/kg una vez al día durante 5 días

Grave 0,6 mg/kg una vez al día durante 7 días

Reutilización y reposicionamiento de la ivermectina.

Se ha demostrado que controla una gama completamente nueva de enfermedades.

Por ejemplo, miasis orbitaria, triquinosis, malaria, leishmaniasis, tripanosomiasis africana, asma, epilepsia, enfermedades virales (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH], dengue, encefalitis), enfermedades bacterianas (tuberculosis y úlcera de Buruli), enfermedades oncológicas (mama cáncer, leucemia, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, melanoma y cáncer de pulmón).

La ivermectina puede convertirse en un fármaco excepcional en el futuro, ya que puede resultar eficaz para:

• enfermedades (diabetes, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, obesidad, hipertrigliceridemia e hiperglucemia).
• Enfermedades mediadas por el receptor farnesoide X NR1H4 (aterosclerosis), hígado graso, colestasis y cálculos biliares, inflamación y cáncer.
• Virus como el VIH, Citomegalovirus Humano (HCMV), Virus de Epstein-Barr (EBV), Virus del Papiloma Humano (VPH), etc.

Dengue y vacunas

Como ya explicamos, la inmunoamplificación es la causa de casos de dengue complicado/grave (shock por dengue y fiebre hemorrágica por dengue).

Ocurre cuando un individuo, con Ac. contra un serotipo de dengue, entra en contacto con uno de los otros serotipos. Esto salió a la luz –con respecto al riesgo de las vacunas experimentales multivalentes– cuando Sanofi probó la vacuna Dengvaxia.

El estudio de fase III fue duramente criticado por no mencionar los riesgos potenciales y eliminarlos de la lista de efectos secundarios graves. Pese a ello, la vacuna fue aceptada por la OMS como «teóricamente prometedora» y su uso fue aprobado en Filipinas (2019). Allí se detectaron más de 600 muertes en niños que recibieron la vacuna, por lo que fue prohibida definitivamente en ese país, y el caso aún es investigado por el Ministerio Público.

Conceptos Sobre Ivermectina

La ivermectina es un antiparasitario (endodecticida), con propiedades nematicidas y ectoparasiticidas.

Es una lactona macrocíclica derivada de las avermectinas, un grupo de agentes antiparasitarios endodecicidas altamente activos aislados por fermentación del microorganismo del suelo Streptomyces avermitilis.

Fue descubierto en 1960 en Japón por Satoshi Omura. En 1981, William C. Campbell inició los estudios que permitieron su uso veterinario. Ambos recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2015. En 1985, los franceses demostraron su utilidad en la oncocercosis en África. Fue aprobado en 1997 por la FDA para la estrongiliasis y la sarna costrosa en pacientes con SIDA.

La ivermectina es un análogo semisintético de la avermectina B1a (Abamectina). Está compuesto por una mezcla que contiene al menos un 80-90% de 22,23-dihidroavermectina B1a y un 10-20% de 22,23-dihidroavermectina B1b.

Los dos homólogos (B1a y B1b) sólo se diferencian por un grupo metilo (CH2). La ivermectina es 22,23-dihidroavermectina B1.

Hoy en día se conocen varias avermectinas:

• Ivermectina
• Abamectina
• Doramectina
• Moxidectina
• Emamectina
• Nemadectina
• Eprinomectina
• Selamectina

De todos ellos, el único indicado y testado en humanos es la Ivermectina.

La ivermectina es un polvo cristalino de color blanco a blanco amarillento, insoluble en agua, pero soluble en metanol y etanol al 95%. (8)

En Medicina Humana se ha utilizado en niños a partir de los 5 años de edad, para el manejo de ecto y enteroparasitosis.

La ivermectina generalmente se tolera bien y las reacciones adversas son generalmente menores y raras.

La mayoría de las reacciones adversas han estado asociadas al tratamiento de la filariasis que podrían estar relacionadas con una reacción inmunológica por la muerte de los parásitos, como ocurre con la reacción de Mazzotti en la oncocercosis.

En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 68 adultos, se probaron dosis de ivermectina de 30 a 60 mg tres veces por semana en un grupo y de 90 a 120 mg en una dosis única en otro grupo, sin efectos secundarios significativos. ser observado, demostrando la tolerancia y seguridad del medicamento.

Precauciones pediátricas

La mayoría de estudios recomiendan no utilizar Ivermectina en niños que pesen menos de 15 kilos o que tengan menos de dos años de edad, ya que la barrera hematoencefálica puede estar menos desarrollada que en niños mayores.

Sin embargo, en otros estudios la Ivermectina se ha utilizado a partir del año de edad o en niños de más de 10 kilos sin efectos secundarios significativos.

Muchos estudios han demostrado que la seguridad y eficacia de la administración de ivermectina en niños son similares a las observadas en adultos.

Precauciones geriátricas

No existen muchos estudios que incluyan pacientes mayores de 65 años; sin embargo, cuando se trata a pacientes geriátricos con sarna que fueron tratados con terapias tópicas convencionales sin mejoría, la ivermectina oral podría usarse con éxito y con efectos secundarios mínimos que podrían atribuirse al uso del medicamento.

No se ha demostrado un aumento de la mortalidad en pacientes geriátricos que reciben tratamiento con ivermectina oral.

Estructura Química De Las Avermectinas

Por vía oral y en humanos, no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Está contraindicado en el embarazo.

Recientemente se han recopilado sus efectos virucidas sobre flavivirus: Dengue, Zika, Chikungunya, etc.

El virus chikungunya (CHV) es un arbovirus del género Alphavirus, que ha infectado a millones de personas desde su resurgimiento en la última década.

Para probar la eficacia de alrededor de 3.000 compuestos, se utilizó una réplica estable del VHC incluida en una línea celular BHK, con una luciferasa como indicador.

La ivemerctina (EC% = 0,6 microM) inhibió la replicación viral de manera dependiente de la dosis. También fueron activos contra el flavivirus que causa la malaria.

En estudios realizados en animales de granja, la administración de ivermectina provocó la muerte de los mosquitos que los infectan, de forma dosis dependiente. Esto es aplicable a los mosquitos de los géneros Anopheles, Culex y Aedes.

El estado actual de la ivermectina sigue sorprendiendo y entusiasmando a los científicos. Se ha confirmado que la ivermectina está estrechamente relacionada con el sistema inmunológico, actuando como agente inmunomodulador.

Patogénesis

Tropismo celular

Las células que clásicamente se ha postulado que están infectadas por el virus son: monocitos, macrófagos, células dendríticas, queratinocitos y linfocitos CD4+ y CD8+, sin embargo se ha demostrado que también puede hacerlo en: hepatocitos, endotelio, fibroblastos, neuronas y plaquetas, en estas últimas incluso se ha demostrado que pueden completar su ciclo viral. .

Las células dendríticas y los queratinocitos son los principales sitios de infección, ya que tienen contacto directo con la inoculación viral por parte del artrópodo.

Desde aquí el virus migra a los ganglios linfáticos, donde amplifica y propaga la infección, con el eventual compromiso de todas las células antes mencionadas, una vez que llega al sistema circulatorio.

Respuesta inmune en infección primaria.

La glicoproteína E es la de mayor exposición en el virus; se ha observado que la inmunidad contra el DENV está mediada principalmente por anticuerpos neutralizantes frente a dicha proteína, aunque también en menor medida frente a prM, C y no estructurales. La proteína NS1 ha ganado relevancia en investigaciones recientes como una proteína altamente inmunogénico.

Inicialmente, cuando se establece la infección, hay una respuesta con secreción de interferones (IFN) de tipo I, además de la activación del sistema del complemento.

Paralelamente, mediante el reconocimiento de las células presentadoras de antígenos y de las células infectadas, se produce un estímulo a los linfocitos Natural Killer, y se produce la formación de una compleja cascada defensiva.

La activación de estas células inmunes, y especialmente de los linfocitos T CD8+, genera un estado antiviral y proinflamatorio, hay una mayor producción y liberación de interleucinas, donde destacan: IL-1″, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL13, IL-18, TGF-1″, TNF-! e IFN tipo II (#).

La respuesta inmune adaptativa a una infección primaria corresponde a la producción por parte de las células B de IgM contra antígenos virales y luego de IgG, especialmente IgG1 e IgG3.

Las IgM se detectan al quinto o sexto día mediante ELISA y pueden permanecer positivas durante 2 a 3 meses, lo cual es una consideración importante al realizar un diagnóstico serológico.

Respuesta inmune en la segunda infección.

En una segunda infección por DENV se observa una respuesta IgG acelerada en contraste con una disminución de IgM.

Se ha visto que una primera infección por un determinado serotipo induce inmunidad homotípica prolongada y también proporciona inmunidad transitoria contra serotipos heterólogos, lo que se ha explicado en parte por la similitud conformacional de la glicoproteína E entre los DENV, como se describió anteriormente.

En términos generales, esto significa que una segunda infección con el serotipo homólogo es poco probable. Por otro lado, una segunda infección por un serotipo heterólogo puede causar una respuesta intensificada de mejora dependiente de anticuerpos (FAE), lo que a su vez se traduce en una inflamación exacerbada, con consecuencias de fisiopatología deletérea.

Se postula que este FAE se produce porque a pesar de que en la primera infección hay producción de anticuerpos neutralizantes (capacidad que se mantiene en el tiempo gracias a las células B de memoria), cuando se produce la infección por un serotipo heterólogo, las IgG secretadas no lo consiguen neutralizar este virus con características molecularmente distintas.

Estos anticuerpos, en lugar de producir una adecuada opsonización y supresión, se unen al virus heterólogo, posteriormente al macrófago o monocito a través del receptor Fc#, que en lugar de generar la eliminación del patógeno, favorece su endocitosis sin inactivarlo, potenciando así su capacidad de completar su ciclo. La reacción inflamatoria exacerbada mencionada tiene un componente inmunológico.

Se ha postulado que las células T CD8+ de memoria mantienen una respuesta adecuada cuando se infectan con serotipos homólogos en su primera exposición.

Sin embargo, con serotipos heterólogos presenta aumento de la secreción de interleucinas, que no es tan eficaz para eliminar el virus y perpetúa el ciclo proinflamatorio.

Activación del complemento y autoanticuerpos. El sistema del complemento proporciona una primera línea de defensa contra los patógenos. Su activación está presente tanto en la primera infección como en las posteriores.

En pacientes son el Síndrome de Shock del Dengue, durante el tiempo de defervescencia, cuando clínicamente, la fuga capilar y la redistribución de líquidos se están volviendo evidentes, se ha demostrado demostró altos niveles de productos C3a y C5a en plasma, seguidos del consumo reducción acelerada y marcada del complemento.

Se han postulado diferentes mecanismos, siendo uno de los más importantes la activación directa por la proteína no estructural 1.

Se ha demostrado que la proteína NS1 tiene una acción directa sobre el complemento, generando la activación del complejo de ataque a membrana, tanto en su fase secretada como cuando es expresado por las células infectadas esta proteína no sólo tiene efectos a nivel del complemento.

Se ha determinado que la reacción inmunológica que desencadena anticuerpos específicos anti NS1 puede resultar en un ataque a los propios elementos del huésped.

El endotelio y las plaquetas son los que más se ven afectados por este proceso, ya que en su membrana expresan antígenos con similitudes estructurales con dicha proteína.

Una vez que se produce la infección de estos elementos celulares, el ataque del sistema inmunológico también se justifica por el reconocimiento de los antígenos virales, por lo que la «autoinmunidad» no es el único proceso involucrado.

Aumento de la permeabilidad capilar y extravasación.

La permeabilidad capilar característica de los cuadros clínicos severos causados ​​por el Dengue tiene un origen multifactorial.

Hay evidencia que sugiere que existe activación endotelial, con vacuolización y hendiduras en las uniones interendoteliales, como consecuencia de la infección por DENV 1.

El estado del endotelio per se juega un papel importante debido a la inmunidad citotóxica dirigida hacia las células infectadas, con la consecuente apoptosis o necrosis que Favorece la alteración de la integridad capilar.

La función del glicocálix es la selección restrictiva de moléculas, según su carga, tamaño y forma. La tormenta de citocinas genera modificación del glicocálix y de las uniones estrechas, favoreciendo así la hiperpermeabilidad y una eventual fuga capilar.

Además, durante el dengue se puede observar hipoalbuminemia y proteinuria, que junto con el aumento de la permeabilidad del glicocálix favorecen la extravasación de líquidos.

Todos estos procesos en conjunto son responsables de la formación de terceros espacios (ascitis, derrame pleural) y edema (intestinal, pulmonar, cerebral) y, en consecuencia, de la hipoperfusión tisular.

Trombocitopenia y alteración de la homeostasis de la coagulación.

La trombocitopenia es un fenómeno constante tanto en episodios clínicos leves como graves. Se debe principalmente a dos mecanismos. El primero es la supresión de la médula ósea (que también explica parte de la leucopenia), y en segundo lugar, el efecto autoinmune por reacción cruzada con anticuerpos contra la proteína NS1.

NS1 tiene la capacidad de unirse a la protrombina, disminuyendo su activación y provocando alteración de la hemostasia de la coagulación, además de poder desencadenar la transducción de señales en algunas células, aumentando así la secreción de citocinas y generar un mayor estado proinflamatorio.

Trastornos gastrointestinales

Se ha visto que la noxa hepática está relacionada con procesos de apoptosis en hepatocitos inducidos por DENV, más que con fenómenos de necrosis. Esto genera un aumento de las transaminasas sin una elevación significativa de la bilirrubina.

La ascitis que se presenta en los casos de dengue grave y síndrome de shock por dengue se debe más a extravasación por aumento de la permeabilidad capilar que a hepatitis adecuadamente, ya que no suele ser tan grave.

De la misma manera, la coagulopatía está más relacionada con fenómenos inflamatorios, la interacción de la protrombina con NS1, que con la enfermedad hepática. No sólo genera enfermedad hepática, ya que las manifestaciones gastrointestinales son presente en el 70% de los pacientes con infección sintomática por Dengue.

De estos los más frecuentes son náuseas y vómitos, sin embargo se presentan otros como diarrea y dolor abdominal, y en casos más excepcionales pancreatitis y colecistitis.

En adultos se ha determinado que estos síntomas están relacionados con hemorragia gastrointestinal superior; Por otro lado, en los niños las manifestaciones gastrointestinales están relacionadas con la gravedad del cuadro, son más frecuentes en el dengue hemorrágico y el síndrome de shock por dengue.

Sin embargo, se trata de una correlación epidemiológica; Aún no se ha descrito ninguna teoría fisiopatológica en la literatura.

Alteraciones neurológicas

Las alteraciones neurológicas por el virus del dengue son raras, sólo se presentan entre el 1% y el 5% en alguna serie.

A pesar de que ya se reportaban casos de alteraciones neurológicas relacionadas con la infección por DENV desde 1976, y de que desde la década de 1990 se encontraron evidencias indirectas como la producción intratecal de inmunoglobulinas específicas contra el virus, no fue hasta 2007 que se demostró mediante ensayo. Neurotropismo biológico del DENV como causa directa de leptomeningitis y encefalitis en ratones.

Las hipótesis establecidas por la literatura involucran tres mecanismos patogénicos principal. El neutrotropismo mencionado anteriormente, como responsable de encefalitis, meningitis, miositis y mielitis.

Complicaciones sistémicas que resultan en encefalopatía y parálisis hipopotasémica, como hipotensión, edema cerebral, hemorragia microvascular o franca, hiponatremia e insuficiencia fulminante hepático.

Además, podría presentarse un cuadro de encefalomielitis posinfecciosa inmunomediada, que también incluye el síndrome de Guillain Barré y la neuritis óptica. Aunque, en teoría, una persona podría sufrir dengue hasta cuatro veces a lo largo de su vida (uno para cada serotipo), hasta el momento sólo se han confirmado hasta tres infecciones en el mismo individuo.

Cualquier serotipo puede causar formas graves de la enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3 se han asociado con el mayor número de casos graves y muertes.

Conceptos Sobre Enfermedades Emergentes Y Reamergentes

Una enfermedad infecciosa emergente es aquella causada por un agente infeccioso recientemente identificado y previamente desconocido capaz de causar problemas de salud pública a nivel local, regional o global.

Las enfermedades reemergentes se definen por la reaparición y aumento del número de contagios de una patología ya conocida que, por los pocos casos registrados, ya había dejado de ser considerada un problema de salud pública, pero que -ahora- provoca un retorno alarmante.

En el caso específico del Dengue, en nuestro medio -Argentina- es una enfermedad reemergente, y ya entra en la categoría de endémica.

Aspectos Históricos Y Epidemiológicos Del Dengue

Una enfermedad que puede encajar en lo que hoy conocemos como dengue fue descrita en China en el siglo III durante la dinastía Chin (aproximadamente 265-420 d.C.). En los siglos VI y X, correspondientes a la dinastía Tang (610 d.C.) y durante la dinastía Sung (992 d.C.), se informaron casos similares. En China, la enfermedad fue llamada “agua venenosa” debido a la asociación de fuentes de ríos e insectos.

La descripción clínica incluyó fiebre, erupción cutánea, artralgia, mialgia y hemorragia.

Después de casi siete siglos, aparecieron casos similares en las Guayanas Francesas (1635) y Panamá (1699). Un siglo después surgieron varios casos en El Cairo, Filadelfia, Sevilla (“fiebres benignas de Sevilla”), etc. En 1788 se sugirió la posibilidad de una pandemia.

Esto coincidió con el auge del transporte marítimo comercial. Una segunda pandemia se extendió de África a la India y de Oceanía a las Américas, desde 1823 a 1916. En 1916 se produjo el primer brote de dengue conocido en Argentina, que se introdujo a través de un caso importado de Paraguay.

Las campañas de control llevadas a cabo por la Organización Panamericana de la Salud en las Américas a mediados del siglo XX provocaron una disminución del área colonizada por A. aegypti. En la década de 1970 sólo se detectaban casos en el sector insular de Centroamérica y en el extremo norte de Sudamérica.

Sin embargo, una década después se produjo una reinvasión del vector hacia el sur y la enfermedad llegó nuevamente al territorio argentino. En 1997 se registraron 20 casos de dengue importado y en 1998 hubo un nuevo brote en la región del Chaco salteño: la ciudad más afectada fue Tartagal.

Durante ese mismo año se registraron más de 300 casos autóctonos, lo que confirmó la presencia del vector A. aegypti en territorio argentino. En los años siguientes se registraron casos de dengue de forma ininterrumpida; El brote de dengue más importante ocurrió en 2004, siendo el 98% de los casos de origen autóctono.

El Aedes aegypti fue detectado nuevamente en Argentina a partir del año 1984, y se distribuye actualmente desde el norte del país hacia las provincias de Buenos Aires, La Pampa y Mendoza. El Aedes albopictus fue encontrado en las provincias de Misiones y Corrientes.

En lo que va de 2023 -incluido marzo- se han confirmado en todo el país más de 28.000 casos de dengue y más de 900 de chikungunya, con 13 muertes por la primera causa.

Según el informe, se reportaron 28.235 casos de dengue, de los cuales 25.419 adquirieron la infección en el país; y también se detalló que durante la semana epidemiológica 12 hubo un aumento de casos del 27,7% respecto a la semana anterior.

También se informó que al momento se identificó la circulación de este virus en 14 jurisdicciones correspondientes a tres regiones:

• Central Region (Buenos Aires; Autonomous City of Buenos Aires; Córdoba; Entre Ríos; Santa Fe);
• NEA Region (Corrientes; Formosa; Chaco) and
• NOA Region (Catamarca; Jujuy; La Rioja; Salta; Santiago del Estero and Tucumán).

Conceptos Sobre Los Virus Del Dengue

El dengue es uno de los principales problemas de salud pública causados ​​por enfermedades transmisibles en las Américas. El dengue y, además, el dengue hemorrágico constituyen una carga económica para las regiones afectadas.

Los costos directos e indirectos de cada epidemia incluyen atención médica, a veces con cuidados intensivos; la pérdida de producción por la ausencia del trabajo de adultos enfermos y familiares de niños afectados y, en algunos casos, otras pérdidas importantes, como la disminución del turismo.

Las condiciones de riesgo vienen dadas por:

• (a) altos niveles de infestación por Aedes;
• b) actividad epidémica de dengue y dengue en países limítrofes (Brasil: serotipos DEN1, DEN2 y DEN3, incluidas ciudades con dengue y Paraguay: DEN1 y DEN2);
• c) elevado movimiento de población hacia países con transmisión activa;
• (d) ausencia de actividades sostenidas de control de vectores.

El ciclo de vida del virus involucra al mosquito (A. aegypti, A. Spegazzini y A. Albopictus) como huésped intermediario y vector.

Ciclo De Vida Del Virus Del Dengue

Entre los países del MERCOSUR, el caso más grave es el de Brasil, donde se registraron aproximadamente el 63% de los 375.000 casos reportados en América durante el año 2000, con una preocupante velocidad de crecimiento de la epidemia.

El papel del paciente asintomático como indicador de riesgo y generación de brotes

Un estudio reciente sugiere que el número de infecciones “ocultas” en un área (personas infectadas que no muestran síntomas) es el indicador clave del riesgo de dengue en el área.

La cantidad de mosquitos en un lugar por sí sola no predice el riesgo de infección.

En general, alrededor del 50-70% de los casos de dengue son asintomáticos, lo que hace que la detección por parte de los funcionarios de salud pública sea poco práctica, y el estudio actual revela que los casos asintomáticos están relacionados con un tercio de la transmisión.

En Iquitos, Perú, los datos se recopilaron durante seis años. En el estudio participaron 4.600 personas de dos barrios diferentes. Se vio que los casos de pacientes sintomáticos representarían sólo la punta del iceberg de la enfermedad en el contexto de un brote.

Las personas infectadas que no desarrollan síntomas siguen con sus rutinas diarias, infectando sin saberlo cualquier mosquito que les pique, lo que luego puede transmitir el virus a más personas.

Los sujetos participantes fueron encuestados tres veces por semana sobre su movilidad. Estos datos se utilizaron para mapear “espacios de actividad”, como residencias, iglesias y escuelas. También se siguió a los participantes del estudio para determinar si experimentaban algún síntoma de dengue.

Los análisis de sangre confirmaron un total de 257 casos sintomáticos durante el período de estudio de seis años. Eso llevó a investigaciones de otros participantes cuyos espacios de actividad se superponían con los casos sintomáticos.

Los análisis de sangre confirmaron que más de 2.000 de estos contactos locales tenían infecciones de dengue, y más de la mitad de ellos informaron no tener ningún síntoma perceptible. Los resultados también identifican el papel de los «superpropagadores» asintomáticos en un brote de dengue.

Un pequeño número de lugares de actividad (8%) se asoció con más de la mitad de las infecciones, y la mayoría de los casos asociados con esos lugares fueron pacientes asintomáticos.

El estudio también desglosó las infecciones por serotipo de virus. Además, midió la cantidad de mosquitos en los espacios de actividades. De este estudio se pudo concluir que la predicción del riesgo de un lugar requiere de una cascada de circunstancias:

Un gran número de casos asintomáticos que frecuentan el sitio combinado con altos niveles de mosquitos y Un gran número de personas no son inmunes al serotipo particular del virus del dengue que circula.

Taxonomía

El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae. Existen cuatro variantes, los serotipos 1, 2, 3 y 4.

La inmunidad es específica de serotipo, por lo que la infección por un determinado serotipo confiere inmunidad permanente frente a él (inmunidad homóloga), y sólo durante unos meses frente al resto de serotipos (inmunidad heteróloga).

El virus del dengue (DENV) clásicamente se subdivide en 4 serotipos bien descritos (DENV 1, 2, 3 y 4). Sin embargo, desde octubre de 2013 se menciona en la literatura el serotipo 5 (DENV 5), sin relevancia epidemiológica por el momento. Tiene un genoma de ARN de 11 kb que codifica diez proteínas que conformarán el virus: tres estructurales y siete no estructurales.

Los estructurales son la proteína de la cápside (C), la proteína de membrana (M) y Envolver (E). Las proteínas no estructurales (NS) son NS1, NS2A, NS2B, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5.

Proteínas estructurales

El virus presenta una nucleocápside formada por Proteína C, que recubre el genoma. Esta estructura está rodeada por una bicapa lipídica donde se encuentran las proteínas M y E.

La proteína M se forma a partir de un precursor (prM), que participa en la regulación de la fusión y plegamiento viral de la proteína E. La glicoproteína E de membrana participa en la fusión de membranas, la morfogénesis de viriones y la unión a receptores. La proteína E es la que establece el serotipo, existiendo una similitud del 60-70% en la secuencia de aminoácidos entre los cuatro DENV.

Proteínas no estructurales

La glicoproteína NS1 tiene 3 categorías:

Residentes del retículo endoplásmico, anclados a la membrana y en forma secretada (que puede estar en el espacio extracelular, estimulando así el sistema inmunológico).

En el suero de pacientes con DENV se ha demostrado la presencia de inmunoglobulinas contra esta proteína.

Las inmunoglobulinas contra NS1 (in vitro) pueden causar lisis dependiente de anticuerpos y mediada por complemento en células infectadas y no infectadas, lo que explica en parte el daño al endotelio y sus consecuencias fisiopatológicas.

NS2A es una proteína integral de membrana que participa en la replicación del ARN, a través de un mecanismo aún no bien definido establece si el ARN servirá como plantilla para la producción de componentes virales o si será envuelto y pasará a formar parte de un nuevo virión.

NS2B es un cofactor de la proteasa NS3.

NS3 está asociado con las funciones de nucleósido trifosfatasa y helicasa durante la síntesis de ARN viral.

NS4A es una proteína integral fundamental para la formación de vesículas.

NS4B es un supresor del interferón gamma y beta. NS5 juega un papel importante en la síntesis de ARN y el bloqueo del interferón, actúa como polimerasa en la transcripción y replicación viral.

Tanto en células de mamíferos como en células de mosquitos vectores, el ciclo comienza con el acercamiento del DENV a la superficie celular.

La proteína E interactúa con proteínas y proteoglicanos (como el heparán sulfato) del membrana celular, mediando así la unión y la endocitosis.

Debido a su alta carga negativa, los proteoglicanos favorecen el acercamiento de la partícula viral.

Hay evidencia que sugiere que el receptor de laminina LAMR1 interactúa específicamente con la proteína E, y que ésta es la que probablemente promueve la endocitosis.

En la literatura se mencionan otras proteínas que posiblemente actúan como receptores como ICAM-3 y DC-SIGN (Molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas-3-Grabbing Non integrin, CD209).

La vesícula endocítica se convierte en endosoma temprano y tardío y posteriormente se fusiona con un lisosoma, lo que disminuye el pH, induciendo un cambio conformacional en la proteína E que favorece la liberación de la nucleocápside al citoplasma.

El mecanismo por el cual se produce la replicación del ARN viral aún no está completamente aclarado; sin embargo, se sabe que dicho nucleótido traduce un polipéptido completo, el cual es procesado a nivel del retículo endoplásmico por proteasas específicas de células y por la NS3.

Con la actividad de este último se liberan proteínas estructurales y no estructurales, que se ensamblan en un mismo retículo.

Posteriormente se produce un proceso de maduración que involucra al aparato de Golgi.

Cuando el virus se libera mediante exocitosis, la proteína E adquiere su conformación final favorecida por el pH extracelular neutro, con lo que puede ser reconocida por nuevas células y así iniciar nuevamente el ciclo viral.

Conclusiones y Recomendaciones

El dengue y sus enfermedades arbovirales relacionadas (Zika y Chikungunya) continúan aumentando en las Américas. El peso económico que implican es cada vez mayor, al igual que el número de víctimas mortales (improvisable en términos monetarios).

No existía hasta la fecha ninguna medida de protección más que la retirada de basura y el uso de repelentes. La llegada a escena de A. albopictus ha reducido la eficacia de la atención peridomiciliaria, así como la incidencia estacional.

La ivermectina ya ha sido probada -con éxito- en este tipo de patología. Su uso es económico, su respuesta sumamente satisfactoria (tanto en profilaxis como en tratamiento) y su seguridad ha sido probada en miles de millones de dosis administradas en otros continentes.

Por todo lo anterior, destacamos el uso de ivermectina (según los esquemas propuestos anteriormente), para superar este flagelo.

Nueva vacuna contra el dengue autorizada por ANMAT con estudios insuficientes

La Vacuna contra el dengue causó cientos de muertes en Filipinas

Ivermectina logró una reducción del 92 % en la tasa de mortalidad por COVID

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